中国生物制药创新药管线进展如何？

公司创新药管线围绕肿瘤领域、肝病领域、呼吸领域以及外科镇痛领域，不断兑现的创新管线和不断增厚的创新管线储备，推动公司成为市场领军者。

1.肿瘤：核心布局领域，多款创新药相继上市

公司搭建了以安罗替尼为核心的产品矩阵，联用组合销售峰值值得期待。另外，公司还布局了亿立舒 (三代 G-CSF)、D-1553 (KRAS G12C 抑制剂)、TQB3616 (CDK2/4/6抑制剂) 等多个潜在的重磅肿瘤药物。

1.1.安罗替尼+PD-(L)1：组合联用，冲击百亿销售额

安罗替尼（商品名：福可维®）是一款口服新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等)，其活性高、靶点组合佳，同时抑制EGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等靶点，并发挥抑制肿瘤血管新生，抗肿瘤等多重作用，是公司肿瘤领域的核心王牌。目前安罗替尼已有 7 项适应症获批，3 项适应症处于 NDA 状态。

安罗替尼于 2018 年上市同年即进入医保，随后开始持续为公司带来业绩增量。相较于单药治疗肿瘤，公司后续积极布局与多药联合治疗肿瘤，主要与公司自家产品派安普利单抗（PD-1）和贝莫苏拜（PD-L1）联合用药，打造王牌旗舰组合。肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，而小细胞肺癌（SCLC）则是肺癌中具有高度侵袭性和快速进展性的亚型，约占原发性肺癌的 15%，其中2/3 为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。虽然免疫联合化疗已成为 ES-SCLC 一线治疗新标准，患者的生存延长了2个月-4.5 个月左右，但是目前免疫治疗带给 ES-SCLC 的生存获益仍然不能满足临床需求，依然需要探索新的治疗模式和治疗策略。 安罗替尼多药联用的首个适应症即为小细胞肺癌的一线治疗，目前该疗法已于2024年5月 8 日获批上市，其注册性 III 期临床（代号：ETER701）结果显示：四药组和标准化疗组中位的 PFS 分别为 6.9 个月和 4.2 个月，四药治疗中位的 PFS 突破了既往研究PFS的瓶颈，降低了 68%的疾病进展风险 (HR=0.32)。两组中位的 OS 分别为19.3 个月和11.9个月，与对照组相比，四药治疗让 ES-SCLC 的 OS 延长了 7.4 个月，降低38%的死亡风险，超越了现有 ES-SCLC 免疫一线治疗研究中 OS 的获益。在 ORR 方面四药治疗达到81.3%，对照组为 66.8%，明显优于对照组。

对比国内外其他已上市的 PD-(L)1 在一线小细胞肺癌的疗效，安罗替尼四药联用具有广泛的优势，给患者带来显著的生存获益，有望成为小细胞肺癌领域BIC疗法。

安罗替尼和贝莫苏拜单抗的另一联用增效，体现出其相较现有疗法能获得更大受益的适应症为既往接受过一、二线化疗方案治疗失败或不能耐受的非微卫星高度不稳定（非MSI-H）或非 DNA 错配修复缺陷（非 dMMR）的复发性或转移性子宫内膜癌，相关材料已于2024年1 月提交 CDE 并纳入优先审评。 据 CPHI 制药在线公众号，子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，好发于围绝经期和绝经后女性。随着社会的发展和经济条件的改善，子宫内膜癌的发病率亦逐年升高，仅次于宫颈癌，居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位。据2019 年国家癌症中心统计，我国子宫内膜癌发病率为 10.28/10 万，占女性恶性肿瘤发病人数的3.88%，死亡率为1.9/10万。晚期子宫内膜癌治疗后易复发，复发率高达 66.7%。目前，晚期、复发性子宫内膜癌没有标准的后线治疗方案，急需探索新的治疗策略和模式。 近年来免疫疗法研发火热，并取得可喜进展，非 MSI-H 或非dMMR晚期、复发性子宫内膜癌也迎来了新疗法。2021 年 7 月，FDA 完全批准帕博利珠单抗联合仑伐替尼（即“可乐疗法”）用于既往接受系统性治疗后疾病进展、非 MSI-H/dMMR 的复发/转移晚期子宫内膜癌。已公布的 3 期验证性 KEYNOTE-775 研究数据显示：随访延长超过16个月，帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 医生选择的治疗方案可持续延长错配修复蛋白功能正常（pMMR）患者的中位无进展生存期（PFS）2.8 个月（6.6m vs 3.8m），降低复发或死亡风险40%（HR=0.60）；延长中位无进展生存期（OS）5.4 个月（17.4m vs 12.0m），降低死亡风险32%（HR=0.68）；ORR 提高一倍以上，达到 32.4%。 安罗替尼和贝莫苏拜单抗联用疗法或为非 MSI-H 或非dMMR 晚期、复发性子宫内膜癌的治疗提供了新方案。根据 2024 年 ASCO 大会上对 TQB2450-II-08 结果的更新显示，安罗替尼和贝莫苏拜单抗联用疗法治疗复发或转移性子宫内膜癌的效果优于现有疗法帕博利珠单抗+仑伐替尼，该适应症已于 2024 年 11 月 27 日获批。

安罗替尼和贝莫苏拜单抗联用的第三种适应症布局为一线肾细胞癌。据北京大学肿瘤医院郭军教授（肿瘤资讯公众号）所述，早期肾癌难以发现，20%～30%的新发患者初诊时就已出现转移，而近 30%患者术后出现复发转移。晚期转移性肾癌预后较差，总体5年生存率不足 20%。这类患者常缺乏手术指征，系统治疗成为其主要的治疗方案。肾癌对传统放化疗并不敏感。在靶向药物问世以前，晚期肾癌主要依赖白细胞介素2（IL-2）和干扰素（IFN-α）为主的细胞因子药物作为一线治疗方案。一些临床数据提示IL-2与IFN-α 对晚期肾癌存在一定疗效，总体有效率为 15%～25%。靶向药物的上市显著改善了患者的生存，但之后一段时间研究陷入瓶颈，随着免疫检查点抑制剂（ICI）的兴起，又开创了RCC 治疗的新格局。临床研究证实靶免联合的治疗方案相对于靶向单药治疗，有望进一步改善晚期肾癌患者的生存。 公司的安罗替尼和贝莫苏拜单抗联用为肾细胞癌提出新的治疗手段，其III 期临床中期分析结果于 2024ESMO 大会上公布，结果显示：安罗替尼+贝莫苏拜的mPFS为18.96个月，与对照药物舒尼替尼的 9.76 个月相比获得显著受益，风险降低了47%（HR=0.53）；ORR获得显著提高，安罗替尼+贝莫苏拜的 ORR 为 71.59%，与对照药物舒尼替尼的25.10%相比显著提高，所有亚组均观察到了安罗替尼+贝莫苏拜获益，无论IMDC 风险和PD-L1表达水平；OS 尚未达到：两组的 OS 均未达到，但安罗替尼+贝莫苏拜组降低了34%的风险（HR=0.66）；安全性相近，安罗替尼+贝莫苏拜组≥3 级不良事件的发生率为75.0%，与舒尼替尼相似（74.62%）。 基于此中期结果，公司的安罗替尼+贝莫苏拜联用疗法有望为肾细胞癌患者带来显著获益，该疗法已于 2024 年 8 月 1 日申报 NDA，期待上市后的利润增幅。

此外，安罗替尼还与派安普利单抗联用在多项实体瘤中探索其应用。派安普利单抗（商品名安尼可®，PD-1 单克隆抗体）是目前全球唯一采用 IgG1 亚型并进行Fc 段改造的新型差异化 PD-1 单抗，能够更有效增强免疫治疗疗效，且减少不良反应。目前派安普利单抗已经获得国家药品监督管理局批准上市，用于联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌，以及治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，和二线及以上治疗转移性鼻咽癌患者。2021 年 12 月，康方生物授予正大天晴派安普利单抗在中国的独家销售权，根据该协议，正大天晴获授权作为安尼可®在中国的唯一销售单位，负责安尼可®的市场开发，产品推广和销售，自此派安普利成为公司旗下肿瘤领域另一大着力点。截止到 2024 年 10 月 25 日，安罗替尼与派安普利单抗联用已开展多项临床试验探索，涵盖瘤种包括三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌等，并在ASCO、ESMO等多项国际大会上做汇报，显示了公司在安罗替尼与派安普利联用上的广泛布局。安罗替尼与派安普利单抗联用一线治疗晚期肝细胞癌适应症上市申请已于 2024 年11 月21 日获CDE受理，有望快速进入临床实际。

1.2.艾贝格司亭α：中美欧三地获批，放量未来可期

中性粒细胞减少是应用化疗药物最常见的血液学不良反应之一，中性粒细胞属于白细胞的一种，是构成人体免疫细胞的重要组成部分，化疗导致的中性粒细胞减少(chemotherapy－induced neutropenia，CIN)和粒细胞减少性发热(febrile neutropenia, FN)会显著增加患者发生感染的风险，影响治疗方案的进一步实施，导致住院时间延长和病情进展等不良后果，严重者甚至可能危及生命。直到上世纪 60 年代，科学家在尝试体外培养白细胞时，意外发现了一类能促进白细胞集落形成的因子，这些因子被命名为集落刺激因子，其中，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）构成了升白针中的主要成分。

参考中国医学科学院血液病医院药学部公众号，升白针在我国经历了三个发展时期：1）90 年代，首个短效升白针非格司亭获批上市，帮助患者提高中性粒细胞数量，降低感染风险，提高耐受性；2）21 世纪初，第二代长效升白针即 PEG-GCSF 药物培非格司亭问世，将用药频次降低到一个化疗周期一次，提高了患者依从性；3）2023 年，第三代长效升白针艾贝格司亭α上市。艾贝格司亭α是全球首个双分子 G-CSF-Fc 融合蛋白，通过采用Fc融合蛋白技术，在一个蛋白质结构中同时携带两个 G-CSF 分子，从而增强了药物的活性和稳定性。G-CSF 可作用于造血细胞，驱动中性粒细胞的分化、增殖和成熟，增加外周血中性粒细胞水平。 与第一、二代升白针相比，艾贝格司亭α主要具有以下优势： 由 CHO（中国仓鼠卵巢细胞）表达，与天然人内源性G-CSF 更类似，免疫原性更低； 活性部分 G-CSF 的结构簇不被 PEG 包裹，暴露面积更高，效价比也更高； 组成中不含聚乙二醇和吐温 80，可以有效避免因上述致敏物质引发的过敏反应； 艾贝格司亭α同时携带两个 G-CSF 分子，对下游信号通路激活作用更强； 大量研究中，艾贝格司亭α在化疗第 3-4 周期仍可以有效降低3-4 级中性粒细胞减少的发生率，持续保护患者，而非格司亭和培非格司亭在化疗第3-4 周期4 级中性粒细胞减少的发生率有所回升。

艾贝格司亭α于 2023 年 5 月 9 日在国内获批上市，并于当年进入医保；同年11月17日，艾贝格司亭α获得美国 FDA 批准上市；2024 年 3 月 24 日，艾贝格司亭α在欧盟获批上市，自此艾贝格司亭α注射液成为国内首个在中国、美国和欧盟均获批上市的创新生物药，销售放量未来可期。

1.3.安奈克替尼/依奉阿克：针对肺癌大适应症的抑制剂

肺癌可分为非小细胞肺癌（NSCLC）及小细胞肺癌（SCLC），根据新康界公众号所述，其中非小细胞肺癌约占比 80%至 85%。而非小细胞肺癌的重要驱动基因之一便是ROS1基因融合。在非小细胞肺癌患者中，ROS1 融合的发生率平均为1%至2%，东亚人群中略高，为2%至 3%。因此，ROS1 阳性非小细胞肺癌的治疗仍存在较大的临床未满足需求。根据弗若斯特沙利文报告，估计 2019 年中国非小细胞肺癌的发病人数达到76.10万人，2015 至 2019 年复合年增长率为 3.3%；预计该数字将于 2024 年达到88.43 万人，2019至2024 年的复合年增长率为 3.0%，2030 年将达到 100 万人，2024 至2030 年的复合年增长率为 2.8%。 目前包含 ROS1 在内，肺癌共存在九大核心靶点：EGFR、ALK、BRAF、KRAS、NTRK、MET、RET、HER2。而 ROS1 全称 c-ros 癌基因 1，是一种在多种肿瘤细胞系中高度表达的原癌基因。此前，国内市场上已有的 ROS1 抑制剂仅有罗氏一家。安奈克替尼是由正大天晴自主研发的一种靶向 ROS1、ALK 和c-MET 的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，于 2024 年 4 月获国家药品监督管理局批准上市，成为首个国产ROS1抑制剂，为中国 ROS1 融合阳性晚期 NSCLC 的治疗提供新选择。

安奈克替尼的临床研究数据已于 2023 年 6 月于 Signal Transduction andTargetedTherapy 杂志上发表，其主要结果如下： 1）总体人群疗效：纳入疗效分析的 111 例患者的 ORR 为80.2%，DCR为88.3%，DoR为 20.3 个月，mPFS 为 16.5 个月。2）亚组分析来看：基线脑转移患者人群中 ORR 为72.7%，mPFS为10.1个月；CD74-ROS1 融合患者人群中 ORR 为 88.9%，mPFS 为 21.2 个月，未检测到CD74-ROS1融合患者的 mPFS 为 10.1 个月；颅内疗效方面，颅内 ORR 为72.7%，颅内mPFS为10.1个月。 3）安全性上看：3 级及以上不良事件发生概率为 46.9%，主要不良事件是肝脏和血液毒性，未发现 3 级及以上眼部和神经毒性。治疗相关不良事件可以通过减量、暂停用药及对症支持治疗控制，无治疗相关的死亡发生。 总之，安奈克替尼作为首个国产 ROS1-TKI，可延缓 ROS1 阳性晚期NSCLC疾病进展，整体安全性良好，且在 CD74-ROS1 融合和脑转移两类特殊人群中展现出优异疗效，将有望打破现有 ROS1 阳性晚期 NSCLC 的治疗瓶颈，成为 ROS1 阳性晚期NSCLC一线新选择，助力患者实现长期生存。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变在肺癌中的发生率较低，但ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后能够取得非常好的生存获益，因此 ALK 也被称为“钻石突变”。 ALK+肺癌是 NSCLC 的一种特殊类型，在晚期 NSCLC 患者中，ALK+发生率约为5%。全国每年约 4.9 万例新诊断病例，存在相当庞大的治疗需求。而且ALK+ NSCLC患者往往更年轻（中位年龄 52 岁），从不吸烟或轻度吸烟，大约 30%患者在初次诊断时存在中枢神经系统(CNS)转移。目前 ALK-TKI 已经发展至第三代，NMPA 已批准克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克用于 ALK+NSCLC患者，如今随着依奉阿克的获批讯息公布，其成为了第八个获批的 ALK-TKI。依奉阿克作为我国自主研发的全新化学结构的 1 类新药，为抗肿瘤分子靶向药物，能选择性地抑制ALK、c-Met 阳性细胞的生长，引起肿瘤消退；其抗肿瘤活性明显强于参比药物克唑替尼，而毒性没有明显提高；其抗肿瘤机制与克唑替尼类似，适用于 ALK 阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。一项中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头的依奉阿克对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期 NSCLC 的多中心、随机对照 III 期临床研究（TQ-B3139-III-01）结果显示：依奉阿克有显著的生存获益：依奉阿克对比克唑替尼的mPFS 分别为24.9个月与11.6个月，HR=0.47（P＜0.0001），依奉阿克使疾病进展与死亡风险降低53%；依奉阿克和克唑替尼的 ORR 为 81.7% vs 70.7%，mDoR 为 25.8 个月 vs 11.1 个月（HR=0.50）；关键亚组中依奉阿克表现优异：在所有关键亚组的 PFS 分析中，依奉阿克均体现出了优势，特别是针对基线存在脑转移的患者，依奉阿克表现出显著的获益，mPFS15.61个月vs6.47 个月，HR 达到 0.36。 安全性方面表现良好：依奉阿克和克唑替尼≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为51.9% vs 40.6%，因 TRAE 导致的停药率分别为 4.6%和 3.0%，依奉阿克组因TRAE用药暂停、终止治疗或死亡的发生率较低。且依奉阿克组大多为 1-2 级AEs，最常见的TRAEs包括腹泻、呕吐、ALT 升高、恶心和 AST 升高等，血液相关毒性较低。

总体而言，依奉阿克 PFS、ORR 显著优于克唑替尼，与其他二代TKI 疗效相当，安全性基本一致，且脑转移患者控制好。有望为国内 ALK+NSCLC 患者再度带来一款全新用药选择。

1.4.TQB3616:有望成为HR+/HER-乳腺癌新一代疗法

乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤。据医药观澜公众号，近年来，乳腺癌发病率和死亡率均呈上升趋势，其中，约 60%~70%的乳腺癌患者为 HR 阳性、HER2 阴性。尽管大多数HR+/HER2-乳腺癌患者初始可从内分泌和 CDK4/6 抑制剂或者化疗中获益，但一段时间后，大部分可能会产生耐药，导致治疗失败。 小分子 CDK4/6 抑制剂（Palbociclib、Ribociclib 和 Abemaciclib）先后获批用于转移性乳腺癌治疗，其中 Abemaciclib 在临床上的不良反应较小，归因于其对CDK4 激酶的抑制活性优于对 CDK6 的抑制。因此，公司致力于发现偏向抑制CDK4 激酶并对CDK2和CDK6具有一定抑制活性的嘧啶-吲唑分子，TQB3616 是此类小分子中经SAR筛选获得的优选分子。研究发现，对比 Palbociclib 和 Abemaciclib，TQB3616 展现了对CDK2、CDK4、CDK6激酶具有不同程度的抑制效果，并且对 CDK4 激酶具有较高的抑制能力，其增强的CDK2和CDK4 抑制活性可能有助于在临床上克服目前 CDK4/6 抑制剂的耐药性问题。TQB3616联合氟维司群用于既往内分泌经治的 HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌适应症的上市申请已于 2024 年 7 月受理，有望成为 HR+/HER-乳腺癌新一代疗法。

相关的 III 期临床 TQB3616-III-01 研究结果显示： TQB3616 联合氟维司群的中位 PFS 为 16.62 个月，较对照组PFS延长9.16个月；TQB3616 联合治疗将疾病进展/死亡风险降低 64%（HR=0.36，P＜0.0001）。该研究的主要研究结果中位 PFS、HR 和 PFS 获益程度均高于对照组。 PFS 亚组分析显示在所有预设的亚组因素，与对照组相比TQB3616 联合治疗的HR估值均＜1，获益趋势与主分析一致。其中，在接受过解救化疗、PR 阴性、内分泌原发耐药、HER2 低表达、内脏转移等亚组中，试验组 PFS 获益更明显。与对照组相比，TQB3616 联合治疗显著提高患者经确认的ORR（40.21%vs12.12%）；在有可测量病灶的患者人群中经确认的 ORR 提升更高（46.43%vs 14.12%），已显示出明显的 OS 获益趋势。 安全性方面，库莫西利联合氟维司群最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）多数为1-2级，易于管理，≥3 级骨髓抑制等血液学毒性小。

1.5.格索雷塞： KRAS G12C 抑制剂，进度领先抢占蓝海

KRAS 基因负责编码并合成 KRAS 蛋白，该蛋白负责将细胞外的信号传导至细胞核并导致细胞的生存、增殖和分化；当 KRAS 突变阳性导致蛋白持续被激活，其中活化后的KRAS可激活下游通路，促使细胞不断增殖，形成肿瘤。其中包括控制细胞生成的PI3K-AKT信号通路，控制细胞增殖的 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路以及Ral GEF 信号通路。KRAS抑制剂通过阻止 KRAS 的活化来切断下游信号通路，从而抑制细胞增殖。

据正大制药公众号，KRAS 突变广泛存在于多个高致死率癌种中，其中KRASG12C是一种特定的 KRAS 突变，约占所有 KRAS 突变的 44%。KRAS G12C 突变在肺癌、结直肠癌、胰腺癌及胆管癌中较为常见。弗若斯特沙利文数据显示，2016 至2020 年，中国主要KRASG12C 突变癌种的发病人数从 3.8 万人增长至 4.3 万人，预计2030 年将达到5.8万人。D-1553（格索雷塞）是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRASG12C抑制剂，同时也是首个被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种的国产KRASG12C抑制剂。2024 年 11 月 8 日，格索雷塞获批上市。 目前国内仅有信达生物的氟泽雷塞和中国生物制药的格索雷塞获批上市，竞争格局良好，公司的格索雷塞有望快速抢占蓝海市场。

从临床结果来看，D-1553 相较于国际上已上市的两款药物sotorasib 和阿达格拉西具有潜在生存获益，ORR 也高于已上市的三款药物，安全性上与其他药物接近，并未出现明显的安全性问题。

2.呼吸：打造有竞争力的呼吸领域管线梯队

呼吸领域是公司的关键领域，占公司总营收 11.20%（2024H1）。目前公司在研的生物类似药与仿制药共 23 项，处于 III 期临床及 NDA 项目的创新药有1 项，处于早期临床（I 期与 II 期）的创新药项目共有 7 项。

2.1.TQH2722：IL-4Rα靶点抑制剂，进军百亿美元赛道

TQH2722 是正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司与博奥信生物技术（南京）有限公司共同开发的一种靶向白细胞介素 4 受体α(IL-4Rα)的人源化单克隆抗体，可导致白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-13(IL-13)信号的双重阻断，抑制 2 型炎症通路，从而达到控制如特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎等 2 型炎症性疾病的目的。

目前国内上市的 IL-4Rα靶点药物仅有再生元的度普利尤单抗和石药的司普奇拜单抗。度普利尤单抗 2023 年全球销售额达到 115.88 亿美元（仅再生元销售），体现该靶点的潜力。公司的 TQH2722 已于 2024 年 7 月 26 日开始 III 期临床。

2.2.TCR1672：瞄准慢性咳嗽适应症

P2X3 受体是嘌呤类受体家族中的配体门控离子通道。据医药魔方，P2X3受体的过度活化与感觉神经元的超敏化(hyper-sensitization)有关。损伤或感染引发的气道和肺部神经元超敏反应可引起过度、持续和频繁地咳嗽。TCR1672 为二代高选择性的P2X3 受体拮抗剂，通过阻断三磷酸腺苷(ATP)启动 P2X3 受体产生的钙离子内流，从而发挥对其特异性抑制作用来起到治疗效果，目前主要应用于治疗呼吸领域的难治性慢性咳嗽(RCC)成年患者及疼痛领域的子宫内膜异位症等复杂性内脏痛患者。 目前 P2X3 靶点的研究尚处于初级阶段，国内仅有 Merck & Co.的gefapixant 和GSK的camlipixant，国内企业恒瑞医药、翰森制药、泰德制药（中国生物制药）等均在推进该靶点在慢性咳嗽的临床进度。

2.3.TDI01：特发性肺纤维化的中国方案

特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）在肺纤维化这一疾病范畴中，特发性肺纤维化（IPF）最为常见且病情最为严重，是一种慢性、进行性、纤维化性、间质性疾病，其病变主要局限于肺部，患者五年生存率较低，预后较差，2018 年被列为第一批罕见病。据医脉通达公众号，全球特发性肺纤维化患者数量已逼近 300 万大关，在我国，这一数字已超过 60 万。当前，针对特发性肺纤维化的治疗选择相对有限，全球市场上仅有吡非尼酮与尼达尼布两款药物获得批准并上市。在我国目前没有自主研发的、针对纤维化疾病的靶向治疗药物成功上市。 TDI01 是全新靶点、全新机制的口服小分子药物，为高选择性的Rho/Rho相关捲曲螺旋形成蛋白激酶 2(ROCK2)抑制剂，被列为国家“十三五”重大新药创制品种，为该适应症领域同类首创（First-in-class）品种，目前已有多项临床试验正在开展。目前 ROCK2 靶点治疗特发性肺纤维化适应症只有三家进入临床阶段，泰德制药（中国生物制药）在国内进度上具备明显优势。

2.4.TQC2731：进军 TSLP 蓝海赛道

胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic Stromal Lymphopoietin，TSLP）主要由上皮细胞、气道平滑肌细胞、角质形成细胞、基质细胞、成纤维细胞、肥大细胞、巨噬细胞/单核细胞、粒细胞和树突状细胞（DC）分泌。根据舒泰神公众号表述，研究发现，TSLP能够分化2型细胞中幼稚的 CD4+T 淋巴细胞，产生 IL-4、IL-5、IL-13，并降低与1 型细胞相关的γ干扰素（IFN-γ）的表达，对多种细胞产生影响。

由于 TSLP 在免疫调节中的重要作用，其异常表达与多种免疫相关疾病的发生和发展密切相关。例如，在过敏性哮喘、特应性皮炎和过敏性鼻炎等过敏性疾病中，TSLP的表达水平往往显著升高，使 TSLP 成为治疗这些呼吸道疾病以及自身免疫病的潜在靶点。目前国内 TSLP 靶点仍处于起步阶段，阿斯利康/安进的tezepelumab 已于2024年11月申报上市。公司的 TQC2731 (bosakitug)目前正处于 III 期临床阶段，进度领先，有望抢占蓝海赛道。

2.5.TQC3721：PDE3/4 抑制剂，具备出海潜力

TQC3721 是一款 PDE3/4 双重抑制剂，PDE3 主要作用于支气管平滑肌，PDE4主要在各种炎症细胞中表达，抑制它可减轻炎症反应。TQC3721 通过双靶点抑制，并在一个化合物中同时实现支气管扩张和抗炎的双重活性。目前，TQC3721 已开发吸入混悬液、吸入粉雾剂两种剂型，吸入混悬液剂型正在中国开展治疗中重度 COPD 的II 期临床研究，吸入粉雾剂剂型于 2024 年 9 月首次在中国获批临床。 慢性阻塞性肺病是一种进行性疾病，可引起肺部气流阻塞，导致呼吸困难。它影响全球大约 3.84 亿人，是全球第三大死亡原因。改善肺功能，减少急性加重和管理日常症状是此疾病管理中的重要治疗目标。即使是单次急性加重也可能带来肺功能下降率的显著增加、生活质量的显著恶化，并可显著降低预期寿命，增加死亡风险。2024 年 6 月，美国 FDA 批准“first-in-class”PDE3/4 抑制剂Ohtuvayre（ensifentrine）作为维持疗法治疗 COPD 成人患者。公司 TQC3721 中国处于2 期阶段，国内进展仅次于ensifentrine，是中国研发进度最快的国产 PDE3/4 双重抑制剂，具备BIC潜力。

3.肝病：优势布局领域，多靶点布局MASH 赛道

肝病领域是公司的优势领域，1988 年上市的强力宁及 1990 年上市的猪苓多糖奠定了公司在肝健康领域的知名地位，肝病领域占公司总营收的 12.80%（2024H1）。目前公司肝病管线已上市 1 款创新药，处于 III 期临床及 NDA 项目的创新药有1 项，处于早期临床（I 期与II 期）的创新药项目共有 5 项。

3.1.天晴甘美：持续创收的老牌药物

异甘草酸镁由正大天晴药业最早研发，为最新一代的甘草酸制剂。于2005年9月获得CFDA 生产批件，商品名为“天晴甘美”，适应症为慢性病毒性肝炎，改善肝功能异常。异甘草酸镁，主要成分是单一的 18α-甘草酸为主。化学名：18α，20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸镁四水合物。2007 年 11 月荣获第十届中国专利奖金奖。异甘草酸镁的开发成功，是正大天晴药业的一个里程碑。 2005-2019 年，异甘草酸镁市场一直处于快速发展状态，根据医药魔方销售数据，从2005年天晴甘美上市以来，其销售额处于高速增长态势。2011 年销售额突破1 亿美元，2013年销售额突破 2 亿美元，2019 年销售额达到 2.61 亿美元，为公司持续创造高额利润现金流。

3.2.多靶点布局 MASH 赛道，备战肝病领域下一个蓝海

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是由糖脂代谢紊乱诱发的以脂质过度积累、炎症和肝细胞损伤为特征的慢性肝脏疾病。据 Life Metabolism，自 2008 年至2018 年，中国的非酒精性脂肪肝发病率急剧上升，患病率高达 29.2%，患者数量居全球之首。其中一部分病症进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）——一种更为严重的非酒精性脂肪肝。因为NASH通常源于代谢障碍、肥胖或糖尿病等，导致肝脏中脂质过度积累（脂肪变性）、炎症、损伤和纤维化，如果未及时干预会发展成肝脏纤维化并进展为肝硬化或肝癌（HCC），越来越多的学者认为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）更适合作为非酒精性脂肪肝的总称。基于对这些病理机制的广泛研究，目前开发 MASH 的创新疗法前景广阔。鉴于目前的药物疗法多种多样，治疗方案可全面分为代谢、抗炎和抗纤维化策略：1）核受体激动剂：THRβ是一种核激素受体，主要在肝脏中表达，是肝脏代谢途径的重要调节因子。THRβ激动剂可直接调节基因表达，从而增强脂肪酸（FA）氧化、抑制DNL、改善胰岛素敏感性并促进线粒体生物合成。目前作用于 THRβ开发的药物有Sobetirome（GC-1）、VK2809（MB07811）、TERN-501、Resmetirom（MGL-3196）等。2）胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）激动剂：GLP-1R 激动剂是基于肠促胰素的降糖药物，具有增加胰岛素敏感性、减少脂质积累、改善肝线粒体功能和抑制受损ER的应激反应等机制从而发挥保肝作用。现有的几种 GLP-1R 激动剂（如liraglutide、dulaglutide和semaglutide）已被证明能在临床上缓解 MASH 的症状。 3）脂肪生成抑制剂：肝脏 DNL 过多会导致总胆固醇（TG）积累和脂肪毒性，从而导致肝脏脂肪变性。FA 的生物合成过程包括以下步骤：糖酵解、脂肪生成、去饱和、延伸和酯化。由碳水化合物底物参与脂肪酸生物合成的关键酶包括柠檬酸ATP 合酶（ACLY）、乙酰辅酶A（乙酰-CoA）羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）等。4）FGF 类似物：FGF21 是 FGF 超家族的非典型成员，在调节能量平衡以及葡萄糖和脂质平衡方面发挥着重要作用。目前已开发出长效 FGF21 类似物，并已进入临床前和临床研究的不同阶段，例如 efruxifermin 是一种分化型 Fc-FGF21 融合蛋白，旨在模拟原生FGF21的平衡生物活性，作为首个进入 III 期临床试验的 FGF21 类似物，具有抗纤维化特性的efruxifermin 有望用于 MASH 的治疗。

中国生物制药发挥其在肝病领域的老牌优势，积极布局MASH 领域，备战下一个潜在蓝海市场。

4.外科/镇痛：透皮制剂满足患者需求

外科镇痛领域是公司的特色领域，占公司总营收 16.30%（2024H1）。目前公司已上市 2 款生物类似药与高端仿制药，另有 11 款生物类似药与仿制药在研。创新药方面，公司已上市 1 款创新药，处于 III 期临床及 NDA 项目的创新药有 2 项，处于早期临床（I 期与II 期）的创新药项目共有 2 项。

公司通过内部自研+外部 BD，实现全面综合管线布局外科/镇痛领域，技术平台迭代+改良型新药，筑造透皮制剂龙头地位，目前公司已建立三大外用制剂技术平台，目标2027年建成国内最大的外用制剂产品管线，预计 10 年上市 10+个新的贴剂产品。

PL-5 是属于从头设计的抗菌肽，用于治疗继发性创面感染。继发性创面感染是指由于各种细菌导致的开放型创面感染，包括糖尿病足、褥疮、烧伤等。随着抗生素的使用，耐药菌比例越来越多，导致致病菌定植成为比较严重的问题，抗生素耐药的不断演进需要系统性抗菌，特别是对于感染部位的局部抗菌治疗。PL-5 属于应用“细胞膜区分机理”理论，基于细胞膜结构与组分，利用普莱医药抗菌肽研发平台得到的全新抗菌肽分子，抗菌谱广，对多种耐药细菌，包括超级细菌 MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）及含NDM-1 基因多重耐药鲍曼不动杆菌等均具有非常强的杀菌优势。PL-5 目前已经完成临床III 期研究并观察到了很好的临床效果，预计未来会成为继发性创面感染治疗领域的一个重要治疗选择。2024 年 1 月 3 日，中国生物制药与普莱医药签订了治疗继发性创面感染的抗菌肽产品PL-5 在中国的独家商业合作协议，本次合作将依托中国生物制药强大的商业化推广和销售能力，助力 PL-5 尽早惠及受继发性创面感染困扰的中国患者。