多肽药物优点、制备方法及产能情况如何？

多肽由于其特殊结构及分子大小，其生产工艺既可用化学合成，亦可选择生物合成。

1.多肽药物：兼具小分子+蛋白质药物优点

多肽质量水平接近小分子，活性接近蛋白质：包含40-99个氨基酸，分子大小介于小分子化药和蛋白药物之间。 与蛋白质药物相比：多肽药物空间结构较简单、稳定性较高、免疫原性较低或无免疫原性等优势，同时具有蛋白质类药物特异性强，疗效 好的特点； 与小分子化药相比：多肽药物在生物活性、特异性以及解决复杂疾病方面具有优势，同时多肽药物的生产制备方式与小分子化药有相同点 ，具备质量可控，结构易确证，成本较低等特点。

2.多肽药物：化学合成vs生物合成

多肽由于其特殊结构及分子大小，其生产工艺既可用化学合成，亦可选择生物合成。 生物法规模化成本低、不能引入非天然氨基酸：目前主流方法为基因重组，利用重组DNA技术将编码多肽产物的基因片段导入异源宿主（细菌、酵母或动物细胞）体内 进行表达，通过宿主的蛋白质合成系统产生目标多肽； 化学合成法能快速规模化制备多肽、可引入非天然氨基酸、生产成本高，可分为液相和固相： 液相合成：反应步骤多、需要逐步纯化、分离纯化过程会产生大量的溶剂消耗，增加环保压力，适合合成短肽； 固相合成：简化纯化过程、可实现自动化或半自动化生产，缩短生产周期，适用合成中长肽。

半发酵法：司美格鲁肽，引入长链脂肪酸及非天然氨基酸，延长半衰期

司美格鲁肽引入长链脂肪酸及非天然氨基酸，延长半衰期。主要通过在前一代GLP-1分子的基础上进行3大改造： 1、第26位引入长链脂肪酸：赖氨酸上增加了18个长度的长链脂肪酸，增加与血清白蛋白结合，降低肾脏滤过清除； 2、第8位：由丙氨酸取代为α-氨基异丁酸（非天然氨基酸），改变了二肽基肽酶Ⅳ的剪切位点，使半胱氨酸对二肽基肽酶Ⅳ的降解 具有抵抗力； 3、第34位：从赖氨酸取代为精氨酸，通过限制分子中剩余赖氨酸的酰化选择来提高半胱氨酸的稳定性。 司美格鲁肽合成方法包括纯化学合成法+半发酵法。 半发酵法：通过酵母或大肠杆菌进行发酵合成司美的主肽链，纯化后，进行化学修饰（引入长链脂肪酸、引入非天然氨基酸等）， 获得司美格鲁肽分子； 优点：突破产能瓶颈，更适合大规模连续生产；2）成本控制展现显著优势，通过优化生物发酵过程和利用微生物高效的生物合成 能力，能够进一步降低生产成本。

化学合成法：替尔泊肽，融合GLP-1、GIP、艾赛那肽+特有氨基酸

替尔泊肽结构设计基于GLP-1、GIP及艾塞那肽的部分结构、以及增加的特有氨基酸（其中Aib是非天然氨基酸） 替尔泊肽合成工艺主要选择固液混合： 固相：首先用固相合成法合成片段1-14，15-21，22-29，30-39四个片段。 液相：将片段30-39与22-29以液相的形式对接，合成片段22-39。片段22-39与15-21以液相的形式对接，合成片段15-39。最后 与片段1-14以液相的形式对接合成完成替尔泊肽粗品。

3.国内企业DMF、产能、利拉鲁肽、司美、礼来专利统计

GLP-1重点品种专利情况：1）利拉鲁肽：美国、中国、日本等地区专利均已到期；2）司美格鲁肽：中国专利预计26年到期、美国专利预计32年到期；3） 替尔泊肽：化合物专利36年到期，产品专利预计39年到期。 国内企业DMF认证情况：1）利拉鲁肽：诺泰生物（A）、圣诺生物（A） 、翰宇药业（A） ；2）司美格鲁肽：诺泰生物（A） 、圣诺生物（A） 、翰宇药 业（A） 、奥锐特（A）等 国内企业产能加速布局： 诺泰生物：601多肽车间预计2024年底完成安装调试，602多肽车间预计2025年上半年完成建设、安装及调试，共将增加多肽产能10吨/年。

另已启动多 肽大规模化、科技化升级项目，新增更大吨位数多肽优质产能； 圣诺生物：公司“年产395千克多肽原料药生产线项目”、和“多肽创新药CDMO、原料药产业化项目”主体建设均已完成并进入设备调试阶段。其中， “年产395千克多肽原料药生产线项目”根据项目进展情况，预计24年底进入试生产阶段，从而实现产能的释放； 奥锐特：公司布局年产300KG司美格鲁肽原料药生产线（发酵），截至24年7月份，公司已完成司美格鲁肽中试、杂质研究和成品方法学验证。