罕见病药物研发进度及优势在哪？

罕见病药物研发正蓬勃发展，研发成本低、耗时短。

1.罕见病药物研发正蓬勃发展，基因治疗等前沿疗法备受关注

新药研发热度不断上升，上市数量逐年增加且增速稳定。国内罕见病领域创新药 IND 获 批数从 2018 年增长至 2021 年 78 个，NDA 获批数从 2018 年 13 个增长至 2021 年达 17 个， 从 IND 数量的增长来看，未来罕见病新药上市数量仍将持续走高。

国内外新药研发均集中在 CAR-T、双抗、ADC、基因疗法四个方向，占比总和约为 17-18%， 其中 CAR-T细胞均为占比第一。

对比其他领域，肿瘤和血液病领域的创新药研发遥遥领先，罕见病创新药的研发依然有 上升空间。目前 III 期临床阶段为 35 个，预计 22 年将有多个药物申请 IND；临床前阶段药 物数量为 67，处于中位数附近，研发热度处于不断升高阶段。国内整体情况相似，III 期临 床数量虽多但呈断层现象，预计未来 23 或 24 年 IND 及 NDA 数量会有短暂波动，但整体来 看依然热度不减，如日方中。

根据医药魔方统计数据，罕见病领域创新药的研究靶点主要集中在 CD19、BCMA 和 DNA 三个靶点，因为罕见血液癌症适应症的研发热度较高。除了血液瘤适应症外，其他罕见 病药物的靶点相对分散。 CD19 是一种特异性表达于 B 淋巴细胞各个分化阶段的细胞表面抗原，绝大多数 B 系来 源的恶性肿瘤包括 B 细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤细胞 会表达 CD19。它被认为是 CAR-T治疗 B 细胞肿瘤的理想靶点，CD19 CAR-T对急性 B-淋 巴细胞白血病(B-ALL)的治愈率基本在 80%以上。基于 CD19 CAR-T疗法的药物研发与日俱 增，KYMRIAH (tisagenlecleucel)作为第一个 CD19 CAR-T药物，用于治疗急性前体 B 细胞 白血病、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)，于 2017 年 8 月在美国上市。 同年 10 月，YESCARTA (axicabtagene ciloleucel)在美国上市，用于治疗大 B 细胞淋巴瘤、 DLBCL、原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤(PMBCL)、FL，2021 年该药在中国上市。2021 年 2 月， BREYANZI (lisocabtagene maraleucel)在美国上市，用于治疗大 B 细胞淋巴瘤、DLBCL、 PMBCL、FL。而国内首个该疗法药物则是 2021 年 9 月上市的由药明巨诺研发的倍诺达（瑞 基奥仑赛注射液）。

2. 罕见病药物研发用时短、成本低、成功率高

2.1 临床前研发耗时

罕见病药物研发策略多样，基因疗法和小分子疗法是目前主流。目前已临床已确认的罕 见病大约有 7000 多种，其中有超过 80%的疾病是由于基因突变（单基因） 所引起，这些 突变基因往往导致部分酶功能受损，从而导致疾病的产生。因此，酶替疗法成为了早期治疗 孤儿药的主流手段。但由于酶替疗法本身存在诸多问题，如血脑屏障透过率差，给药形式不 方便，治疗费用较高等，因此在后续开发孤儿药的过程中，形成了以突变基因为靶点的基因 治疗策略，以蛋白特征为靶点的小分子治疗策略以及研究疾病发展过程的自然史策略。

基因疗法本身具体一定优势。与非孤儿药相比，孤儿药的临床前研发存在一些特有的优 势，这里以目前主流的基因药物和小分子药物为例。基因治疗主要分为三个步骤：目标基因 核酸序列设计与合成，核酸序列递送以及工业化生产。由于大部分罕见病属于基因突变引起， 因此属于典型的“生物标记物”明确疾病，在临床前的药物设计上相比于靶点不明确或是靶 点复杂的非罕见病更容易设计出合理的药物分子；其次，由于基因药物本身的特性，大部分 基因治疗药物所需的基因序列即为未发生突变前的基因序列，而这部分序列往往为已知序列， 又进一步降低了药物设计的难度；最后，核酸类药物目前生产合成手段成熟，工业化程度高。 小分子疗法策略多样，与基因疗法形成互补。再观小分子治疗领域，目前就孤儿药小分 子药物设计主要有三条策略：“老药新用”，“分子伴侣”以及“表型药物筛选。老药新用指 的是开发以获批上市药物的第二适应症，相比于“从头设计”，老药新用在药物安全性，成药性上更有保障，目前据统计显示，获批的孤儿药中有 236 款药物属于“老药新用”范畴； 分子伴侣指的是通过小分子药物改变功能受损蛋白的空间结构，从而恢复其全部或部分功能。 从定义上可知，该策略也属于典型的有“生物标记物”类药物设计，根据 Alnylam 统计显示， “生物标记物”类药物的成功率是行业平均水平的近 2 倍。最后是表型筛选策略，该策略指 的是在不明确疾病发生原因的情况下，通过病症为靶点，缓解症状维持治疗，提高患者的生 存质量。因为该策略的目的并不是治疗疾病，而是简单的缓解症状，与基因治疗形成互补。

2.2 临床试验耗时

罕见病药临床试验与非罕见病药差异较大。在临床试验领域，孤儿药往往面临两个挑战： 1.如何设计科学合理的临床实验；2.如何招募临床患者，尤其是后者，由于罕见病患者较低 比例的特点，与非罕见病临床招募相比，罕见病的临床招募往往需要更长的入组时间。但是， 相较于非罕见病的临床招募，罕见病临床招募也有一些优点，如患者更愿意接受临床试验， 较低的出组率以及患者更愿意接受新的治疗方式，这些特点有利于降低孤儿药的临床费用。

政策加持，缩短罕见病药 IND 时间。因受到政策的青睐和加持，孤儿药项目的 IND 申 请时间普遍偏短。从部分统计结果来看，2019-2022 年，国内孤儿药项目最初 IND 获批时间 为 9 个月，最短为 1 个月，平均时长为 2.5 个月，而非罕见病药的平均时长为 2.9 个月。较 短的 IND 获批时间，有助于加速孤儿药临床开展。

为了加速罕见病药物的发展，各国相继出台相应政策。 1983 年，美国国会通过了第一 个针对罕见病的法律《孤儿药法案》，在随后的时间里，越来越多的国家相继效仿，通过立 法支持孤儿药的发展。就药物审批角度而言，各国的政策基本大同小异，主要围绕缩短孤儿 药审批时间来展开，如 FDA 设立罕见药优先审批加速审批通道，相较于标准审批，该通道 可缩短 7.7 个月。2020 年 7 月，中国《药品注册管理办法》规定罕见病等疾病的创新药品 上市许可申请时，可以申请适用优先审评审批程序。对纳入优先审评审批程序的药物上市许 可申请，给予政策支持；临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品，审评时限为七十 日。 各国罕见病药审评时间短于非罕见病药。根据 CIRS 数据库统计显示，2017-2021 年全 球六大国家或地区（欧盟，美国，日本，加拿大，瑞士，澳大利亚）孤儿药审评中位数时间 基本低于非孤儿药审评所需时间。2021 年，美国孤儿药审评时长中位数为 243 天，低于非 孤儿药审评时间近 30%。

国内罕见病药 NDA 时间短，优先审评率高。随着国内罕见病政策的不断落地，近 3 年 国内批准罕见病药物数量逐年攀升，目前，首批《目录》121 个病重已有 48 个病种在国内 有明确注册适应症共 99 种治疗药物，可以说国内孤儿药已步入快车道。从审评情况来看， 2019-2021 年期间，孤儿药平均审评时长为 12 个月，其中优先审评占比大约为 70%，而根 据统计显示，非罕见病药的平均 NDA 时长为 16 个月。

罕见病药研发成功率高于非罕见病药物。据统计显示，孤儿药的研发总体成功率为 17%， 高于行业平均值 7.9%。不仅如此，细分临床研究的各个阶段，即 1 期到 2 期，2 期到 3 期， 3 期到 NDA/BLA 以及 NDA/BLA 到获批上市，孤儿药的转化成功率也高于非孤儿药，其中差 异最显著的为临床 2 期到临床 3 期的转化成功率（44.6% vs 28.9%）。不仅如此，在肿瘤领 域，罕见病肿瘤适应症的研发成功率为 6.8%，高于非罕见病肿瘤适应症（4.4%）。这主要是 因为大部分罕见病致病基因相对明确，且单基因突变所导致的遗传性罕见病在罕见病种占比 又较高（70%），因此相较于致病机理并不明确的其他疾病而言，罕见病领域更容易发现突 破口。

2.3 研发成本

罕见病药研发成本低于非罕见病药。考虑到肿瘤和非肿瘤适应症在研发成功率和各地区 政策上的区别，我们分别估算了这两者在孤儿药和非孤儿药研发中临床阶段的试验费用。根 据 Clinical Trials 报告，我们估算出 2017 年美国各临床阶段每位患者所需花费，其中临床 I 期为 4.5 万美元，临床 II 期为 7.8 万美元，临床 III 期为 2.8 万美元以及临床 IV 期为 11.8 万 美元。根据 Orphan Drug Report 2015 所示，孤儿药的 III 期临床费用大约为非孤儿药的 2.5 倍，考虑到 I 期临床的特点，我们假设 I 期临床孤儿药与非孤儿药的临床花费大体相当，II， III 及 IV 期的临床花费是非孤儿药的 2.5 倍。同时考虑到孤儿药的临床规模普遍小于非孤儿 药，根据已有数据，我们假设孤儿药各期临床人数均为非孤儿药的 30%。基于上述两个假设 以及孤儿药研发成功率数据，我们估算出孤儿药（非肿瘤适应症）的临床评价花费大约为 4.8 亿美元，而非孤儿药的临床花费大约在 18.5 亿美元，可以看出孤儿药的研发成本大约是非 孤儿药的 30%。

基于上述假设模型，我们同样估算了肿瘤适应症中孤儿药和非孤儿药的临床费用，其中 孤儿药约为 4 亿美元，而非孤儿药为 8.1 亿美元，其中孤儿药的花费约是非孤儿药的 50%。 可以看出，无论是非肿瘤适应症还是肿瘤适应症，孤儿药的临床费用均低于非孤儿药，加之 政策优惠，例如减免税费抵扣研发费用，将进一步释放孤儿药的利润空间。