信达生物肿瘤领域布局进展如何？

优势领域，自研 IO+ADC 将开启第二增长曲线。

1.信迪利单抗：五大高发瘤种一线治疗均获批，稳步增长贡献现金流

根据医药魔方，目前国内已获批上市的 PD-1 抗体有14 款（包括双抗），PD-L1单抗有 5 款，大部分仍未进国家医保目录，仅君实生物的特瑞普利单抗、百济神州的替雷利珠单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗以及公司的信迪利单抗为2023年国谈品种。

替雷利珠单抗进入医保的适应症最多，有 11 个，而卡瑞利珠单抗准入和零售药店最多。信迪利单抗医保目录纳入的适应症有 7 个，是唯一获批五项高发瘤种的一线治疗并全部纳入国家医保目录的 PD-1 抑制剂。公司的信迪利单抗 2023 年销售约 27.5 亿元，同比增长34%。2023年医保目录新增治疗 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 基因突变阳性的非鳞状非小细胞肺癌，目前信迪利单抗是该适应症唯一纳入医保目录的 PD-1 单抗，预计将保持增长态势。

2. IBI351（KRAS G12C 抑制剂）：潜在 50 亿以上NSCLC治疗市场

KRAS 突变是 NSCLC 中常见的驱动基因突变之一，绝大多数发生在肺腺癌。KRAS 突变在我国肺腺癌中占比约 10%，在西方人种占比约30%。根据医药魔方，2022 年中国肺癌新发患者 106 万，NSCLC 占比 85%，NSCLC 中60%为肺腺癌，我们测算每年新发肺癌患者中 KRAS（G12C）突变约5 万。KRAS 靶点尚无抑制剂获批，以国内进医保目录的几款 ALK 抑制剂的年费用为参考，假设按10-15万年费用，经我们测算 KRAS G12C 抑制剂在肺癌领域市场空间约50-75 亿元。

IBI351 是国内首个获批上市的 KRAS G12C 抑制剂，用于至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型晚期 NSCLC 患者。根据公司公告援引2023AACR公布的数据显示已公布的 1期临床数据显示，在 67例NSCLC 疗效可评估人群中，ORR为 61.2%， DCR 为 92.5%。绝大部分缓解患者仍在持续治疗中。 600mg BID 剂量组 (RP2D 推荐剂量) 呈现更优的疗效，在30 例可评估受试者中， ORR 为 66.7%(20/30)， 其中 cORR 为 53.3%（16/30）。DCR为96.7%。mDOR尚未达到，6 个月 DOR 率为 74.5%。 mPFS 为 8.2 个月，6 个月和 9 个月 PFS 58.9%和47.3%，中位随访时间8.1个月， 数据尚未成熟。  总体耐受性良好, 各剂量组未观察到 DLT 事件，94.0%受试者发生TRAEs，大部分为 1-2 级，最常见的 TRAE 为贫血、瘙痒、转氨酶升高。31.3%的受试者发生3级以上 TRAEs，无导致治疗终止或死亡的 TRAEs 发生。

益方生物的 garsorasib（D-1553）治疗肺癌的 II 期单臂注册研究结果：截至2023年 11 月 17 日，共有 123 例患者入组并接受 garsorasib 600mg BID治疗，在既往接受过治疗且携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者中，garsorasib 显示出了较高的肿瘤缓解率和较长的缓解持续时间，ORR：50%，DCR：89%，中位DOR：12.8个月，中位 PFS：7.6 个月。中位 OS 尚未达到，1 年生存率为57%。

3. IBI363（PD-1/IL-2 双抗）：对 PD-1 耐药和冷肿瘤有效的下一代IO基石

在低剂量下，免疫细胞因子能潜在地引导细胞因子信号进入TME，从而起到增强单抗或双抗免疫效应的功能。基于 IL-2 的免疫细胞因子在临床前研究中产生了非常好的效果，但由于与高剂量 IL-2 相关的不良毒性和Treg 细胞的不良扩增，在过往临床试验中始终没有解决安全性的问题。 IBI363 是由信达生物开发的全球首创 PD-1/IL-2α-bias 双抗，展现出令人鼓舞的对免疫经治及冷肿瘤的跨肿瘤疗效。 分子设计方面，IBI363 创造性采用α偏向及减弱β、γ的独特思路， 极大提升了 IL-2 的治疗窗口。通过PD-1的特异性牵引，可以选择性刺激和扩增肿瘤内同时表达 PD-1 和CD25 的T细胞，从而发挥抗肿瘤作用。

公司已公布 IBI363 的首次人体 1a 期的设计方案，第一位患者于2022年8月31 日给药。与传统 IL-2 相比，剂量提升至前所未有的水平，IBI363 展现出了极佳的成药性，具有抗体类似的药代动力学（IgG-like PK）和低免疫原性，这使得IBI363的给药剂量在较高水平依然展现出良好的安全性，突破IL-2疗法的安全性顾虑。

全球首创 PD-1/IL-2α-bias 展现出令人鼓舞的对免疫经治及冷肿瘤的跨肿瘤疗效，新一代 IO 疗法潜力初现。在共入组超过 300 受试者的临床I 期中，IBI363在各代表性的瘤种中均看到优异的疗效， 包括既往接受过免疫治疗的驱动基因野生型非小细胞肺癌、 接受过免疫治疗的黑色素、 未接受过免疫治疗的黏膜型黑色素瘤和冷肿瘤肠癌, 显示了 IBI363 的广谱抗瘤作用。基于令人鼓舞的临床数据，公司正进一步拓展IBI363 的临床开发，包括进一步跟进高剂量 3mg/kg 的临床结果以决定后续开发剂量、开展美国2 期临床、以及探索更多的联合用药机会。

4. IBI343（ClDN18.2 ADC）：胃癌进度全球领先，胰腺癌差异化布局

全球领先的创新型 TOPO1i CLDN18.2 ADC：公司与Synaffix 合作，IBI343采用优异的分子设计，基于世界领先的糖基化定点偶联技术，稳定均一DAR4；使用强力的有效载荷（伊喜替康）并具有强大的旁观者杀伤作用；Fc 沉默效应确保无ADCC介导的胃肠道毒性以保证高体内安全性；以及全人源和高内吞性的CLDN18.2抗体带来的强大靶向效果。临床前研究显示，IBI343 潜在比Dxd (DAR8)更强效的抗肿瘤活性，并且观察到更宽的安全性边际。

全球首个在胰腺癌上展现疗效突破的 ADC 药物：IBI343 用于至少接受过1线治疗的胰腺癌患者的 I 期初步数据显示，在接受 6 mg/kg IBI343 治疗的CLDN18.2IHC1/2/3+≥60%胰腺癌受试者（n=10）中，ORR 为40%。IBI343 在 CLDN18.2 表达阳性的胃癌患者中出色的疗效和良好的安全性，MRCT 临床 3 期正在筹备中。在 CLDN18.2 高表达的（定义为≥75%肿瘤细胞中CLDN18.2 染色强度≥2+）的受试者中 6mg/kg 剂量组（N=30），ORR及DCR分别为 36.7%和 93.3%。在 8mg/kg 剂量组（N=17），ORR 达47.1%，DCR为88.2%。中位随访 7.2 个月，6mg/kg 剂量组 CLDN18.2 高表达患者中位无进展生存期长达6.8个月。

除了 CLDN18.2 ADC IBI34，公司还布局 CLDN18.2/CD3 双抗。IBI389是信达生物自主研发的全球首创分子，通过同时结合肿瘤细胞上表达的CLDN18.2和T细胞上的 CD3，将 T 细胞重定向到肿瘤细胞，诱导 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤。IBI389在包括 CLDN18.2 中低表达人群在内的晚期胃癌和胰腺癌均展现出有潜力的疗效信号。在 27 例接受了 600μg/kg IBI389 治疗并至少进行了一次基线后肿瘤评估的胰腺癌受试者中，ORR 为 29.6%，cORR 为 25.9%，DCR 达70.4%。在CLDN18.2IHC2/3+≥40%的 18 例受试者中，cORR 达 38.9%。