肿瘤免疫治疗策略板块哪些？

免疫疗法作为癌症治疗的突破，旨在增强机体的自然防御能力从而消除恶性肿 瘤细胞。

肿瘤免疫治疗的策略包括免疫检查点抑制剂、细胞因子治疗、癌症疫苗、溶 瘤病毒疗法和过继细胞疗法等五大类别。 免疫检查点抑制剂通过中断共抑制信号通路从而重振抗肿瘤免疫反应。免疫检 查点是共抑制信号通路的分子，可维持免疫耐受性，但经常被癌细胞利用来逃避免疫 监视，因此免疫阻断药物被开发用于提高免疫效应，并促进免疫介导的肿瘤细胞消除。 早于2011年免疫阻断药物就已初步获批用于治疗晚期黑色素瘤，目前已有靶向CTLA4、PD-1、PD-L1 和 LAG3 四个免疫检查点的免疫阻断药物获 FDA 批准上市，在癌症领 域已逐步迈入一线药物行列。

细胞因子作为肿瘤微环境中细胞通讯的关键介质，部分类型有助于宿主抗肿瘤 反应。参与体内平衡和疾病期间细胞通讯的主要细胞因子类别包括白细胞介素、干扰 素、肿瘤坏死因子超家族的部分成员、趋化因子和生长因子等。其中，比较典型的细 胞因子包括 IL-2、IL15 等，能够促进肿瘤微环境中的抗肿瘤效应。 此外，癌症疫苗利用肿瘤特异性抗原触发 T 细胞介导的免疫反应，典型药物包括 卡介苗和 Sipuleucel-T 等；溶瘤病毒疗法则利用转基因病毒感染肿瘤细胞，从而刺 激促炎环境以增强全身抗肿瘤免疫力，2015 年 FDA 批准首款溶瘤病毒药物 T-Vec 用 于治疗不可切除的转移性黑色素瘤；过继细胞疗法则是将自体免疫细胞分离或基因 工程编辑、离体扩增后重新回输到患者体内从而消除癌细胞。

免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点（IC）和增强抗肿瘤 T 细胞活性从而抑 制肿瘤生长。目前已有靶向 CTLA-4、PD1/PD-L1 和 LAG-3 的免疫检查点抑制剂获批， 此外还具备临床潜力的靶点包括 T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域（TIGIT）、T 细胞 免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3（TIM-3）、吲哚胺 2,3-双加氧酶（IDO）和信号调节蛋 白 α（SIRPα）等。

获批免疫检查点阻断疗法可主要分为三代。1）第一代靶向 CTLA-4（伊匹木单抗）， CTLA-4 作为 T 细胞上表达的共抑制分子，具有负向调节 T 细胞活化的功能，CTLA-4 若被阻断则可诱导有效的免疫反应并导致肿瘤消退；2）第二代靶向 PD1/PDL1（纳武 利尤单抗），免疫检查点 PD-L1 通常在肿瘤细胞上异常表达以逃避免疫监视，抑制 PD1/PD-L1 可恢复 T 细胞的免疫功能促使肿瘤消退；3）新型共抑制受体（Opdualag）， LAG-3 可以通过与 APC 细胞表面的 MHCⅡ竞争性结合来负调控常规 CD4 T 细胞。

ICB 疗法开启癌症治疗新时代，但仍面临着低响应率、安全性和耐药性等问题， 联合免疫疗法或将愈发主流。癌症进展的关键过程之一是癌细胞通过诱导和募集免 疫抑制细胞或者增加各类免疫抑制分子的表达从而获得免疫逃逸，因此阻断这类免 疫抑制机制便可恢复潜在的抗肿瘤免疫反应。然而单一的免疫疗法具备反应局限性， 大多数实体瘤中仅 10-30%的患者能够获益，因此为扩大免疫治疗的适用人群并提高 药效，大量以免疫检查点抑制剂为骨架的联合疗法在不断开发中。

不同类型的肿瘤微环境将显著影响免疫治疗发挥效能，细胞因子的协同或可提 高当下肿瘤免疫疗法低响应率和耐药性问题。 针对被淋巴细胞/抗原呈递细胞浸润的热肿瘤（例如黑色素瘤），往往采用激活 效应细胞/抗原呈递细胞的方式进行免疫治疗。1）激活效应细胞，可采用疫苗、免疫 检查点抑制剂±细胞因子；2）激活抗原呈递细胞，可采用共刺激激动剂±生长因子。 若针对免疫排斥型肿瘤和免疫沙漠型肿瘤，均可采用促进免疫细胞的方式：1） 趋化因子表达；2）溶瘤病毒。此外，在免疫排斥型肿瘤中，可针对髓系来源的抑制 细胞或者肿瘤微环境中的 Treg 细胞进行重编程从而减少免疫抑制；针对免疫冷型肿 瘤则往往需要引入免疫细胞。

白细胞介素 IL‑2,IL‑4,IL‑7,IL‑9,IL‑15 及 IL‑21 对免疫细胞的增殖、分化、及 存活具有重要的影响。 IL-2：也称为 T 细胞生长因子，是一种主要由活化的 T 细胞，尤其是 CD4+T 辅 助细胞产生的多功能细胞因子，IL-2 通过与不同细胞上 IL-2 受体的结合，在免疫反 应中介导多重作用：1）IL-2 具有免疫系统刺激作用，可以刺激 T 细胞和天然杀伤 （NK）细胞增殖和分化；2）IL-2 能够促进免疫抑制性 CD4+CD25+调节性 T 细胞（Treg） 的维持，在患者中引起由激活的 Treg 细胞导致的免疫抑制。 IL‑15：是一类和 IL‑2 具有类似结构的细胞因子，IL‑15 由病毒感染后的吞噬细 胞及其他免疫细胞分泌，能够诱导自然杀伤细胞及免疫系统其他细胞的增殖，并参与 杀死病毒感染细胞及肿瘤细胞。

目前在研肿瘤免疫疗法中，PD1/PDL1 位居榜首，CD47/SIRPα紧随其后，细胞因 子 IL-2、IL-15 同样保持较高的研发热度，近期多款 IL-2/IL-15 相关产品因突破性 临床疗效获得较高关注度。