康诺亚肿瘤新分子领域布局情况如何？

CMG901 有望成为全球 FIC，先发优势显著。

1、CMG901：全球首个进入临床的Claudin18.2抗体偶联药物

CMG901 是公司开发的靶向 Claudin18.2 的 ADC，由一个以 Claudin18.2 为 靶点的人源化单抗（CM311）、一个可裂解连接子和微管蛋白聚合抑制剂 MMAE 组成，可用于治疗胃癌、胰腺癌等多种实体 瘤。CMG901 是全球首款进入临床阶段的 Claudin18.2 ADC 药物，获 CDE 批准的突破性治疗药物认定，以及 FDA 批准快 速通道和孤儿药资格认定，目前已在美国开展胃癌及胃食管连接部癌I 期临床，评估其安全性和疗效。

拥有广阔的治疗前景，可能为病患提供更佳给药方案

新药上市和患者增加将驱动胃癌市场规模不断扩大。胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤，根据弗若斯特沙利文报告， 2019 年全球新确诊胃癌患者人数达到 106.1 万人，预计到 2030 年将达 141.2 万，其中我国胃癌发病人数约占全球总发病人 数的 40%，2019 年我国新发胃癌病例约为 45.6 万例，预计在 2030 年将达到 61.4 万。随着患者人数持续扩大，药物开发 不断推进，全球胃癌药物市场规模预计将由 2020 年的 144 亿美元增至 2030 年的 364 亿美元。其中，中国市场规模在 2020 年达到 43 亿美元，预计到 2030 年将达到 128 亿美元，具有较大市场潜力。

Claudin 18.2靶向疗法有望为胃癌患者带来更多治疗选择。根据《2020 版 CSCO胃癌诊疗指南》，我国现有治疗晚期转移 性 HER2 高表达胃癌的方案为：1）一线使用曲妥珠单抗联合一线化疗药物（如氟尿嘧啶/卡培他滨及顺铂）；2）二线使用单 药或两药化疗方案（如紫杉醇/伊立替康等）；3）三线使用阿帕替尼、纳武利尤单抗或单一化疗。然而，现有疗法的疗效和 安全性仍然较为有限，并且对于后期耐药患者的治疗手段仍然不足。此外，HER2 低表达胃癌患者对于 HER2 靶向疗法的响 应率较低，缺乏有效的治疗方案，因此仍然急需更为有效的治疗方式。数据显示，62.8%的 HER2 阴性胃癌病例为 Claudin18.2 高表达，因此 Claudin18.2 的靶向疗法有望填补 HER2 低表达患者的空白适应症。截至目前，全球尚无 Claudin18.2 靶向小 分子药物的获批或临床阶段 TCR-T候选药物。

Claudin18.2靶向可行性得到验证。目前全球进度较最快的 Claudin18.2 靶向药物为安斯泰来开发的单抗 Zolbetuximab，目 前已处于临床 III 期阶段。其 II 期试验共入组了 730 名患者，结果显示，在所有患者群体中，Zolbetuximab+EOX 方案治疗 的 mPFS 为 7.5 个月，mOS 为 13.0 个月；而EOX方案治疗的 mPFS 为 5.3 个月，mOS 为 8.3 个月。其中，Claudin18.2 表达比例≥70%的患者群体中，接受 Zolbetuximab+EOX方案治疗的 mPFS 为 9.0 个月，mOS 为 16.5 个月；接受EOX方 案治疗的 mPFS 为 5.7 个月，mOS 为 8.9 个月，表明 Claudin18.2 高表达的人群能够显著从 Zolbetuxima 治疗中获益，进 一步验证靶点的有效性。

2、CM313：中国首款进入临床的国产CD38抗体

CD38 是针对血液瘤的良好靶点。CD38 是 II 型糖蛋白受体，通过与 CD31 或透明质酸相互作用参与调节淋巴细胞迁移、活 化增殖以及B 细胞分化。CD38在正常骨髓细胞和淋巴样细胞及部分非造血组织内的表达水平较低，主要表达于骨髓瘤细胞、 淋巴瘤细胞及浆细胞表面，所以 CD38 抗体药物有望成为复发╱难治性多发性骨髓瘤、淋巴瘤及其他血液系统恶性肿瘤的创 新型治疗选择。而公司开发的 CM313 可高亲和力结合表达 CD38 的靶细胞，并通过ADCC、CDC、ADCP、Fc 交联诱导的 肿瘤细胞凋亡以及抑制 CD38 胞外酶活性杀伤肿瘤细胞并抑制其生长。

CM313 是首款进入临床的国产的 CD38 抗体，研发进度领先。目前全球仅有两款 CD38 抗体药物获批上市，分别为杨森的 达雷木单抗和赛诺菲的伊沙妥昔单抗。凭借其较好的疗效，CD38 抗体药物与免疫调节剂或蛋白酶抑制剂等共同使用的联合 治疗已成为多发性骨髓瘤的一线治疗选择。2021 年，达雷木单抗销售额达到 60.23 亿美元，同比增长 43%，位列全球药品 销售额第 17 名，市场潜力已得到验证。而我国目前仅有达雷木单抗获批上市，用于治疗复发╱难治性多发性骨髓瘤，CM313 的研发进度位于前列，有望成为首款国产 CD38 单抗，进一步提高患者可及性。

CM313 具有潜在优异的疗效和安全性。在淋巴瘤动物模型中，CM313 的抗肿瘤活性优于达雷木单抗，3mg/kg CM313 肿瘤 体积抑制率（TGI）为 200%，高于 3mg/kg 达雷木单抗的 186%，CM313 的生物学活性也与达雷木单抗相当，并与免疫抑 制类药物有协同作用。安全性方面，由于 CM313 对人血细胞无刺激作用，所以不会引起明显细胞因子释放综合征的风险， 在食蟹猴的 4 周重复给药毒性试验中也未出现与 CM313 单抗相关的明显毒副作用，初步验证了 CM313 的疗效和安全性。

3、深度布局T细胞重新定向双抗平台，打造丰富管线

公司深入布局细胞桥接机制的双抗技术平台。在平台技术方面，公司建设了nTCE双抗平台，深入布局肿瘤领域。双特异性抗体（BsAb）是可以同时特异性结合两个不同抗原表位的人工抗体，相比单抗在成本、副作用、疗效和成药性等方面具备一定优势，因此被视为第二代抗体疗法，近年发展迅速。根据靶点选择的不同，双抗主要可以分为4个机制，其中，目前较为主流的是细胞桥接机制：双抗被设计为一端靶向肿瘤靶抗原，另一端结合效应细胞抗原，通过在免疫细胞和肿瘤细胞之间 建设桥梁从而触发信号级联反应，导致癌细胞消亡。由于T细胞和NK细胞是较常用效应细胞类型，因此这类双抗较为热门的免疫靶点为 CD3 和 CD16。但该机制主要是激活肿瘤浸润T细胞，因此对“热肿瘤”以及血液肿瘤的效果较好。

CD3 双抗开发难度较大，具有较高技术壁垒。靶向 CD3 的双抗也被称为 T细胞重新定向双抗，对于 T细胞的激活和招募能 力较强，但同时对双抗平台的研发设计能力要求也较高。已上市的三款双抗药物中，Removab（CD3 x EpCAM）和 Blincyto （CD3 x CD19）都是使用靶向 CD3 的桥接机制。其中 Removab 虽然展现出较好的疗效，但会产生较严重的副作用，其主 要原因是该药即使低剂量给药也会引起 T细胞过度活化，从而诱发细胞因子快速且剧烈的释放，引发较严重的细胞因子风暴。 研究发现，T细胞的过度活化主要和该抗体的 CD3 抗体 Fc 介导的免疫效应以及亲和力等因素相关。

因此，为避免出现 Removab 类似的毒副作用，T细胞重新定向双抗的设计重点在于选择合理的 CD3 亲和力、具有特异性的 肿瘤靶点、抑制 Fc 介导的效应功能。Blincyto 采用的是 BiTE 技术，与 Removab 相比去除了 Fc 结构，因此不会引发其他效应细胞活化并进一步激活细胞因子，降低了 T 细胞过度活化风险。此外，Blincyto 的 2 个抗体均采用 ScFv 结构，相比 Removab 的完整 IgG 结构，一定程度上降低了 CD3 亲和力。同时，CD19 靶点的特异性较高，而 EpCAM 也普遍表达于正 常细胞，因此 Blincyto 的肿瘤特异性更强，安全性相对较好。为进一步提升安全性，Roche 开发了 2:1 TCB 结构的双抗 Glofitamab，通过设计成 2 价结合 CD20，单价结合 CD3 的结构，增强双抗的特异性靶向能力，并降低 CD3 亲和力。

T细胞重新定向双抗已展现较好临床疗效。从临床数据来看，双抗已体现出与单抗相比差不多甚至更好的疗效，CR（完全 缓解率）普遍较高。与目前较为热门的 CAR-T疗法相比，双抗也展现出亮眼的治疗效果，甚至在 CAR-T治疗失败患者中也 体现出完全缓解的疗效，同时还具备给药方便以及费用低的优势，有望为患者带来更多治疗选择。

双抗开发核心壁垒之一为链错配问题。由于双抗是人工构建的功能性抗体，虽然相比单抗有更多优势，但其设计和生产相比 天然抗体存在更多难点。双抗主要通过将 2 个不同的 H 链和 2 个不同的 L 链组合而成，这种随机组合方式可以产生 16 种不 同的组合，而其中仅有 12.5%的产品具有所需的双重特异性，很难从中分离出目标组，这一问题被称为“链错配问题”。双抗 的研发主要是围绕如何在有效组合 2 个不同抗原识别位点的同时提高目标抗体均一性和产量开展合理的结构设计。

KIH 是解决重链错配的主流方式之一。杵臼结构（knobs-into-holes，KIH）是最早由 Genentech 公司开发，具体方法是利 用基因技术将重链 CH3 区的体积较小的氨基酸突变为较大氨基酸，形成突出的“Knobs”型结构；同时将另一个抗体重链 CH3 区较大的氨基酸突变为较小的氨基酸，形成凹陷的“holes”型结构，从而使两个重链结构可以咬合形成异源二聚体，减少约 90%的重链错配。目前KIH 专利保护期已过，多家企业在其基础上进行改良衍生出新的技术平台。从国家专利平台查询来看， 公司构建的双抗均为全长型双抗，并且也是通过在 Fc 端采用KIH 结构解决其重链错配问题。