海思科创新药产品临床进展如何？

公司早期创新药产品有望在后期为公司贡献新的增长动力。除了处于临床后期 阶段的产品外，公司部分早期创新药管线也在全速推进：

1.HSK31858：DPP1 小分子抑制剂，24 年有望启动 III 期临床

HSK31858是公司自主研发的一种口服、强效和高选择性的二肽基肽酶 1 （DPP1）小分子抑制剂。根据公司2023年报，HSK31858片目前已开展了非囊性纤 维化支气管扩张症的II期临床研究，同时支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病两个适应症 均已获得《临床试验批准通知书》，即将进入临床II期研究。 HSK31858率先出海，验证产品潜力。根据年报，海思科与意大利Chiesi公司于 2023年11月达成协议，将HSK31858片在大中华区（包括港澳台）以外的权益有偿 许可给Chiesi。公司已收到首付款1300万美元，未来有望获得最高合计4.62亿美元 的里程碑付款以及年净销售额最高两位数的销售提成。

非囊性支气管扩张疗法较为有限，DPP1抑制剂有望提供新的疗法选择。非囊性 支气管扩张目前主流疗法主要为抗生素治疗和祛痰等对症疗法。支气管扩张炎症是 嗜中性粒细胞主导的，DPP1可激活处于骨髓形成期中性粒细胞的丝氨酸蛋白酶生成， 从而引发中性粒细胞气道炎症迫坏气道结构，所以DPP1抑制剂有望成为非囊性支气 管扩张患者的新的治疗选择。 DPP1靶点中Brensocatib进展最快，HSK31858有望于24年启动III期临床。截至 目前，全球还没有同靶点药物获批上市，仅有4款药物进入到临床阶段，进度最快的 为阿斯利康的Brensocatib，其III期临床于20年底启动，有望于24年上半年完成。 HSK31858当前II期临床于22年底启动，目前接近完成，有望于24年进入到III期阶段。

Brensocatib II期临床数据亮眼，获FDA突破性疗法认定，验证DPP1靶点有效 性。根据在《NEJM》上发表的Brensocatib的II期临床数据，该研究共入组256名患 者，按照1：1：1的比例分配至安慰剂、10mg Brensocatib和25mg Brensocatib组。

Brensocatib显著延长了非囊性支气管扩张患者病情首次加重的时间。安慰剂 组首次加重时间的25百分位数为67天，10mg和25mg Brensocatib组分别为134天和 96天。10mg组与安慰剂组的调整后加重风险比为0.58。与安慰剂组相比，10mg和 25mg组急性加重的发生率分别为0.64和0.75。在24周的治疗期间，使用两种 brensocatib剂量时，痰中性粒细胞弹性蛋白酶活性较基线降低。

2.HSK31679：THRβ 激动剂，冲击广阔 NASH 市场

HSK31679片是公司自主研发的一种高选择性甲状腺激素β受体（THR-β）激 动剂。通过与甲状腺激素β受体结合，影响脂代谢过程中的关键步骤，可以起到降 胆固醇、血脂和肝脏脂肪的作用。根据公司2023年报，HSK31679片目前有两项II期 临床研究正快速推进中，分别为成人原发性高胆固醇血症和非酒精性脂肪性肝炎。 NASH市场空间广阔，Resmetirom获批验证THRβ靶点有效性。NASH患病人 数逐年增加，根据公司公告（公告编号：2023-037）中引用的弗若斯特沙利文分析 的数据，2020年全球NASH患者数为3.5亿人，预计2030年将达到4.8亿人。我国 NASH患病人数也呈上升趋势，预计将在2025年达到4600万人。NASH发病率高，且 呈上升趋势，但治疗手法较为有限，目前全球仅有两款药物获批。其中首款药物 Saroglitazar于2020年被印度药物管理局批准用于治疗，但在国际上反响一般。 2024年3月，口服甲状腺激素受体THRβ选择性激动剂Resmetirom获FDA批准 上市，开启了NASH新篇章，验证了THRβ靶点在NASH治疗上的有效性。Resmetirom 的MAESTRO-NASH的关键III期临床结果已在《NEJM》上发表。该研究共纳入966 名患者，研究结果显示，在NASH缓解且纤维化不恶化的主要终点上，高剂量组、低 剂量组和安慰剂组的发生率分别为30%、26%和10%；在纤维化改善≥1级且NASH 不恶化的主要终点上，三个组的发生率为26%、24%和14%。

NASH的发病机制较为复杂，包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、 纤维化、免疫和肠道菌紊乱等多种因素。根据智慧芽新药情报库，目前全球已有超 过700款药物在进行NASH相关的临床研究。较为热门的靶点包括GLP-1R、FXR、 GCGR、THR-β、FGF21、PPAR等。目前THRβ靶点已获验证，但除了Resmetirom 为还没有第二款药物进入III期，HSK31679目前处于II期临床阶段，进度较为领先。

3.PROTAC：靶点布局多元，国内保持领先

PROTAC有望在不可成药靶点上取得突破。PROTAC能够利用机体内天然存在 的蛋白清理系统，降低蛋白水平，发挥治疗疾病的目的。其本质是一个双功能小分 子，一方面靶向目标蛋白（POI），一方面招募泛素连接酶（E3）。当PROTAC两端 同时结合POI和E3时，POI被加上泛素化标签，进而被泛素-蛋白酶体系统降解，剩 下的PROTAC能够多次循环发挥作用，且PROTAC分子无需与靶蛋白长时间结合， 就能降解靶蛋白使其完全消除功能，有望解决小分子抑制剂常出现的耐药性问题。

全球已有多家公司布局PROTAC，海思科处于第一梯队。从公司来看，目前全 球PROTAC进展较快的公司主要有Arvinas、Kymera Therapeutics等，各大顶尖药 企辉瑞、赛诺菲等也有相应布局，且均有产品推进到临床III期。国内玩家目前主要有 海思科、百济神州、开拓药业等，从项目数量和进度来看，海思科处于第一梯队。

Vepdegestrant（ARV-471）是全球唯一进入到III期临床阶段的PROTCA药物。 目前PROTAC药物中进展最快的为Arvinas公司的ARV-471，该药物靶点为ER，目前 已开启了两项III期临床。其中VERITAC-2的III期临床将于24年下半年初步完成。 Arvinas就该药物和辉瑞在21年达成合作，辉瑞向其支付6.5亿美元的预付款以及潜 在总额高达14亿美元的里程碑付款，同时还将对其进行3.5亿美元的股权投资。总的 合作金额达到了24亿美元，高额的合作金额也说明了该药物具有较大的商业化潜力。

ARV-471的II期临床（VERITAC）结果已发表，临床获益率达38%。Arvinas已 于22年11月在圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上发布了VERITAC的数据。ARV471显示出良好的疗效和耐受性，该研究共纳入71名ER+/HER2-局部晚期或转移性 乳腺癌患者，既往治疗中位数为四线，其中既往接受过CDK4/6抑制剂、氟维司群和 化疗的患者比例分别为100%、79%和73%。主要终点为临床获益率（CBR：确认CR、 PR、SD >24周的比率），达到了38%，其中ESR1突变的患者CBR达到了51.2%。 安全性方面，大多治疗相关的不良反应（TRAE）等级为3级以下，3级及以上的患者 比例为7%。

海思科已建立起领先的PROTAC平台。根据公司PROTAC平台简介演示文稿， 公司PROTAC平台已在化学合成、生物评价和制剂探索方面建立起领先优势，截至 2021年上半年，通过该平台已布局超过20个早期项目，提交专利30余项，临床前研 发人员已达到85人，硕博比例超过60%。

HSK29116是海思科首款推进到临床的PROTAC产品，临床前数据表现出良好 的蛋白降解和肿瘤抑制效果。根据公司公告（公告编号：2021-045、2022-023）， BTK-PROTAC产品HSK29116先后于2021年1月和2022年4月在中国和美国获批临 床试验，用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤。是国内首款，全球第二款进入到临床阶段 的BTK-PROTAC药物，其在临床前实验展现出了良好的蛋白降解和肿瘤抑制效果。

海思科已布局多个PROTAC靶点，有3款药物已推进到临床阶段。除了 HSK29116外，公司还有两款PROTAC产品进入到临床阶段，分别为用于前列腺癌 治疗的AR-PROTAC产品HSK38008以及用于治疗非小细胞肺癌的EGFR-PROTAC 产品HSK40118，均于2023年上半年进入到临床阶段，目前均处于I期临床。除了以 上药物外，海思科还布局了多个早期项目，根据国家知识产权局专利数据，海思科 已申请多项PROTAC专利，覆盖多个靶点，除了以上提到的BTK、AR和EGFR外， 还有HPK1、BCL6、BCL2、STAT3等。