映恩生物ADC管线布局分析

公司 ADC 管线布局 HER2、TROP2、H7-H3、HER3 等靶点，覆盖 NSCLC、SCLC、BC 等 多个肿瘤，具有广阔的开发价值。

1. DB-1303（HER2 ADC）：子宫内膜癌有望 25 年向 FDA 递交上市申请，2L+ HER2 低表达乳腺癌全球进度前二，全球峰值有望达到 20 亿美元

DB-1303 是公司自研的处于注册性临床阶段的 HER2 ADC，针对子宫内膜癌（EC）、乳 腺癌（BC）等靶向 HER2 癌症进行研发。DB-1303 采用稳定的可裂解连接子以及专有的 基于拓扑异构酶抑制剂的有效载荷设计，旨在降低脱靶毒性并增强抗肿瘤活性，包括 旁观者效应。DB-1303 的设计特点，有望覆盖 HER2 高表达和低表达患者，成为 HER2 表达晚期实体瘤患者的新治疗选择。 DB-1303 目前正在进行多项注册性临床研究： 1）2L+ HER2 表达 EC：首发适应症，获得美国 FDA 授予的快速通道和突破性疗法认 定，以及 CDE 授予的突破性疗法认定，用于治疗在接受免疫检查点抑制剂治疗时或治 疗后出现疾病进展的晚期 EC 患者。公司 2023 年 9 月启动了针对 HER2 表达 EC 的潜在 注册研究（NCT05150691），最快在 2025 年向 FDA 提交加速批准，公司预计于 2025 年启动确认性 III 期临床试验（NCT06340568）。2）HR+/HER2 低表达 BC：全球试验（NCT06018337）正在推进中，预计 2028 年完成。 3）2L+ HER2+ BC：中国试验（NCT06265428），计划 2025H2 向 CDE 递交 BLA。 HER2 ADC 竞争格局较为激烈，公司适应症布局具备差异化优势。截至 2025 年 5 月， 美国共有两款 HER2 ADC（Enhertu 和 Kadcyla）获批。国内除了 Enhertu 和 Kadcyla，荣 昌生物的 HER2 ADC 维迪西妥单抗也已经获批。 截至 25 年 4 月，有三款 HER2 ADC（Enhertu、Kadcyla 和维迪西妥单抗）正处于全球多 中心临床试验（MRCT）阶段的 III 期临床开发或更后阶段。在这些 HER2 ADC 中，DB1303 是全球临床开发中最领先的、用于治疗不同 HER2 表达水平 EC 的 HER2 ADC，同 时在治疗 HER2 低表达 BC 的适应症上进度领先，具有拓展至其他肿瘤适应症的潜力。 DB-1303 在一系列肿瘤（包括 BC、EC、卵巢癌（OC）、结直肠癌（CRC）及食管癌中 均观察到 DB-1303 的抗肿瘤活性，并得到了来自美国、中国和澳大利亚患者的全球临 床数据支持。公司已于 2023 年与 BioNTech 建立全球战略合作伙伴关系，以加速 DB1303 开发并最大化其全球价值。

1.1 临床前数据体现 DB-1303 安全性好和治疗窗口宽

DB-1303 由人源化抗 HER2 IgG1 单克隆抗体（BAT0606）通过含马来酰亚胺四肽 （GGFG）的可裂解连接子与 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂（P1003）共价连接而成。P1003 属于 exatecan 衍生物，从专利结构分析，P1003 基于 Dxd 结构进行改造，效力相对于 Dxd 更温和，有望带来安全性提升。 DB-1303 在临床前研究结果显示出与 Enhertu 相比的安全性优势。第 34 届 EORTC-NCIAACR 公布临床前数据显示，DB-1303 在食蟹猴中的最高非严重毒性剂量（HNSTD）为 80mg/kg，而 Enhertu HNSTD 为 30mg/kg。DB-1303 在给药期和恢复期的猴子中未观察 到 Enhertu 表现的间质性肺炎。

1.2 EC 是全球最常见的妇科癌症之一，发病人数增长最快的癌症之一

2023 年全球 EC 新发患者 40.2 万人。报告显示，HER2 过度表达占 EC 病例总数的 17% 至 30%，HER2 低表达占 EC 病例总数的 47%至 53%。 在中国及美国，HER2 表达的子宫内膜癌（EC）主要治疗方案包括紫杉类化疗、HER2 单抗以及免疫治疗（如 PD-(L)1 抑制剂）。目前 EC 的治疗方案仍存在显著局限性。对 于不适合进行全子宫切除术的患者，传统药物治疗可能带来较大的副作用。此外，仍 有相当比例的患者在一线治疗后发展为晚期或复发性疾病，且对二线或三线治疗的反 应有限。 DB-1303 在 HER2 低表达（IHC 1+/2+）及 HER2+患者中均展现出抗肿瘤活性，有望覆 盖超过 70%的 EC 患者群体。目前，全球仅有一款 HER2 ADC 获批用于治疗 EC （ENHERTU 获批治疗 HER2+实体瘤），且仅适用于约 17-30%的 HER2+（IHC 3+）患 者。根据 Frost & Sullivan，约 47-53%的 EC 患者为 HER2 低表达，治疗选择极其有限。 DB-1303 在晚期/转移性 EC 患者中显示出良好的抗肿瘤活性，疾病控制效果较好。公 司与 BioNTech 合作完成潜在注册性研究的患者入组，并计划于 2025 年启动确认性 III 期临床试验，并向 FDA 提交加速批准。DB-1303 在该适应症已获得美国 FDA 授予的快 速通道和突破性疗法认定。根据之前剂量递增及扩展研究的初步结果，截至 2023 年 5 月 8 日，共有 17 名患者可评估其缓解情况。 根 据 RECIST v1.1 标准， 10 名患者 （58.8%）出现部分肿瘤客观缓解。在接受 7mg/kg 和 8mg/kg 剂量的患者中，ORR 分 别为 50.0%和 61.5%。总 DCR 为 94.1%。安全性方面，DB-1303 显示出可控的安全性。 未发生导致死亡或停药的治疗相关不良事件（TEAE）。未发生特别关注的不良事件 （AESI），也未从剂量递增中观察到剂量限制性毒性（DLT）。在晚期或转移性子宫 内膜癌患者中（包括浆液性癌及癌肉瘤亚型），DB-1303 展现出出色抗肿瘤活性和疾 病控制效果。

1.3 乳腺癌（BC）是全球第二大癌症类型，DB-1303 在 HER2 低表达 BC 治疗上 进度领先

2023 年全球 BC 发病人数约为 240.8 万例，中国约为 36.5 万例。HER2 在约 70%的 BC 病例中表达，其中 HER2 阳性患者（IHC 3+或 IHC 2+/ISH+）占比约 15%~30%，HER2 低 表达患者（IHC 2+/ISH-或 IHC 1+）占比 45%~55%，HER2 无表达（IHC 0）占比 15%~40%。目前仅有两款 HER2 ADC 获批治疗 BC。Kadcyla 和 Enhertu 是仅有的两款在 美国和中国均获批用于 BC 的 HER2 ADC。 ADC 疗法已成为 HER2+ BC 治疗的重要组成部分。在中国，HER2+乳腺癌的治疗通常根 据三类患者类型进行分类：曲妥珠单抗敏感患者、曲妥珠单抗耐药患者及 TKI 耐药患 者。HER2 ADC 在曲妥珠单抗耐药患者或 TKI 耐药患者治疗中获得指南推荐。在美国， 对于符合 HER2 单抗治疗条件的 HER2+乳腺癌，一线治疗包括紫杉类化疗联合帕妥珠 单抗和曲妥珠单抗（HER2 单抗），二线方案包括 Enhertu。三线或以上治疗推荐使用 妥卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨等联合疗法，以及 Kadcyla。 HER2 ADC 虽然已经获批，但仍然存在获得耐药性的风险，以及存在对长期使用更安 全疗法的需求。Kadcyla 等 HER2 ADC 带有 FDA 针对肝脏、心脏及胚胎－胎儿毒性发布 的黑框警告，显示出 HER2 ADC 安全性的提升的空间。DB-1303 正在探索作为 HER2+乳 腺癌的潜在二线（或以上）治疗方法，并与帕妥珠单抗联合用于该患者群体一线治疗 的潜力。

对于 HR+/HER2- BC 患者，ADC 疗法正逐步在内分泌治疗耐药后的晚期治疗中占据重 要位置。在中国，对于未接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的 HR+/HER2 低表达 BC 患者，内 分泌治疗（ET）联合 CDK4/6 抑制剂为 I 级治疗方案。对于 CDK4/6 抑制剂经治患者， ADC 疗法如 Enhertu（HER2 ADC）、化疗以及 ET 为基础的其他疗法为 II 级治疗方案。 Trodelvy（TROP2 ADC）为 III 级治疗方案。对于 HR-/HER2 低表达患者，化疗联合/不联 合免疫疗法为一线治疗方案，Enhertu（HER2 ADC）和 Trodelvy（TROP2 ADC）为后续 治疗选择。

在美国，ET 联合 CDK4/6 抑制剂为 HR+/HER2 低表达 BC 患者一线治疗方案。二线方案 根据患者驱动基因突变状态选择，包括阿培利司、奥拉帕利等靶向治疗，以及 SERD 药物艾拉司群、HER2 ADC Enhertu（根据 DESTINY-Breast06 结果，Enhertu 已经获批 ET 联合 CDK4/6 抑制剂后线，化疗前线治疗）等。化疗也用于出现急性器官衰竭或疾病 快速进展患者的 2L+治疗。Enhertu（HER2 ADC）和 Trodelvy（TROP2 ADC）、DS-1062 （TROP2 ADC）用于 3L+治疗。 对于HR-/HER2低表达BC患者，化疗联合/不联合K药为一线治疗方案，Enhertu（HER2 ADC）和 Trodelvy（TROP2 ADC）为后续治疗选择。

HER2 低表达 BC 目前的治疗方案存在显著局限性。芳香酶抑制剂和选择性雌激素受体 降解剂等 ET 是中、美国晚期 HER2 低表达 BC 标准一线和二线治疗方案的基础。然而， 使用 ET 后的复发率约为 40-50%。可用于复发患者的有效治疗方案有限，因此对有效 的非内分泌治疗方案存在迫切需求。 乳腺癌低表达市场空间广阔，目前 ADC 中仅 Enhertu 获批 2L+ HER2 低表达 BC 适应 症。Enhertu 采用喜树碱衍生物为毒素，在 HER2 低表达 BC 患者中亦展现出优异的治 疗效果，打破了传统 HER2 靶向治疗仅适用于 HER2 高表达患者的局限性。HER2+ BC 患 者占 BC 患者总数不到三分之一，HER2 低表达或无表达 BC 患者群体存在巨大未满足 需求。截至 2025 年 4 月，仅有 Enhertu 获批用于治疗 HER2 低表达 BC，且仅适用于既 往接受过化疗或在化疗后六个月内复发的患者（3L+ HR+/HER2 低表达 BC）。获批基于 DESTINY-Breast04 研究，结果显示 Enhertu 显著提高了 HR+/HER2 低表达乳腺癌患者的 mPFS（10.1 个月 vs. 5.4 个月）和 mOS（23.9 个月 vs. 17.5 个月）。在 HR-/HER2 低表 达患者中，mPFS（8.5 个月 vs. 2.9 个月）和 mOS（18.2 个月 vs. 8.3 个月）均显著提 高。HR+/HER2 低表达/超低表达晚期乳腺癌的二线治疗适应症获批，Enhertu 在 HR 阳 性低 HER2 晚期乳腺癌的应用将前移到化疗之前。在 HR+/HER2 低表达晚期乳腺癌的二 线治疗 DESTINY-Breast06 三期临床中，相较于卡培他滨或紫杉醇等化疗疗法，Enhertu 的中位 PFS 从 8.1 个月提高到 13.2 个月，疾病进展风险降低了 38%。2025 年 1 月 27 日，FDA 批准了 Enhertu 用于治疗在接受一种或多种内分泌治疗后疾病出现进展， HR+/HER2 低表达晚期乳腺癌的 2L 治疗（2L+ HR+/HER2 低表达 BC），有望将潜在适用 人群进一步扩展至 90%的晚期乳腺癌患者群体，DS-1303 将在 2L+ HER2 低表达 BC 适 应症和 Enhertu 展开竞争。

根据第一三共财报，23 年 Enhertu 全球销售额约为 28 亿美元（以日元/美元=140.5 计 算，年平均汇率），24 年 Enhertu 全球销售额约为 36 亿美元（以日元/美元=151.3 计 算，年平均汇率，下同），放量迅速。24 年 Enhertu 在美国 BC 适应症销售额约 14.9 亿美元，其中约 38%的销售额来自 HER2 低表达 BC 适应症（约 5.7 亿美元）。第一三 共预计 Enhertu 在 2026 年全球销售额或将翻倍，超过 75 亿美金。

DB-1303 在 2L+ HER2 低表达 BC 患者中，显示出初步的抗肿瘤活性和良好安全性。DB1303 正在针对未接受化疗治疗（2L+）的 HR+/HER2 低表达转移性 BC 患者进行开发， III 期全球注册性临床试验（NCT06018337，类似 Enhertu DESTINY-Breast06 入组线数） 的首位患者给药已于 2024 年 1 月完成。此前 DB-1303 治疗晚期/转移性实体瘤的 I/IIa 期全球临床试验结果显示，I 期剂量递增研究的初步结果，在既往接受过大量治疗的 HER2 表达实体瘤患者中观察到了良好的抗肿瘤活性。未经确认的 ORR（uORR）为 44.2%，DCR为88.5%。23名患者有客观部分肿瘤反应，其中13例HER2+乳腺癌（BC） （50.0%，13/26，包括 5 例脑转移患者[55.6%，5/9]），5 例 HER2 低表达 BC（38.5%， 5/13），2 例结直肠癌（66.7%，2/3），1 例子宫内膜癌（33.3%，1/3），1 例食道癌 （50.0%，1/2），以及 1 例卵巢癌（50.0%，1/2）。在所有患者中，DCR 为 88.5% （46/52）；对于 HER2+BC 和 HER2-low BC 患者，DCR 分别为 96.2%（25/26）和 84.6% （11/13）。

安全性方面，DB-1303 耐受性良好，且所有不良事件（AE）均可控。恶心、呕吐、脱 发事件发生率低，血液毒性较小。截至 2023 年 1 月 13 日，在剂量递增期间，所有六 个剂量水平均未发现剂量限制性毒性（DLT），且未发生与死亡相关的治疗相关不良 事件（TEAE）。

2. DB-1311（B7-H3 ADC）：海外进度前三，一线 SCLC 等适应症进度全球第一， CRPC 数据具备 BIC 潜力，全球峰值有望达到 10 亿美元

B7-H3 是多个瘤种广泛表达的癌症治疗靶点。B7-H3 是一种跨膜蛋白，B7-H3 有两种亚 型：4IgB7-H3、2IgB7-H3。4IgB7-H3 由两对串联重复的 IgV 样和 IgC 样结构域组成，而 2IgB7-H3 则由一对 IgV 样和 IgC 样结构域组成。人类免疫细胞和癌细胞上表达的主要亚 型是 4IgB7-H3，正常细胞表达 2IgB7-H3。研究发现，B7-H3 在多种癌症类型的肿瘤细 胞中都存在过度表达，包括肺癌、前列腺癌和食管癌等。在小细胞肺癌中，大约 65% 的患者肿瘤中都呈现 B7-H3 高表达的现象。 全球尚无获批准的 B7-H3 靶向疗法（包括 ADC）。目前有六款 B7-H3 ADC 正在开展全 球多中心临床试验（其中 DB-1311 海外进度前 3）。通过与 BioNTech 的合作，公司正 积极推进一项全面的临床开发计划（作为单药疗法及联合疗法），作为 DB-1311 协议 的一部分，映恩生物有权行使 DB-1311 在美国市场的共同开发成本和利润/损失共享选 择权，以及在美国市场的共同推广选择权。

DB-1311 是全球临床进度领先的 B7-H3 ADC。DB-1311 通过结合肿瘤细胞中过度表达的 特定 4IgB7-H3，表现了出色的选择性（超过 1000 倍选择性，高于同类竞品），结合其 高效有效载荷、稳定的连接子及 Fc 端沉默的单抗，可能使其具有良好的安全性及广阔 的治疗窗口。2024 年，FDA 授予 DB-1311 治疗晚期/不可切除或转移性 CRPC 患者的快 速通道认定，以及治疗食管鳞癌（ESCC）和 SCLC 的孤儿药资格认定。

2022 年全球肺癌新发患者 250 多万例，其中，小细胞肺癌（SCLC）患者约占所有肺癌 病例的 15%。2020 年全球 SCLC 新发患者 33 万，中国 SCLC 新发约 12 万。SCLC 分为局 限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC），约 30%的患者确诊时处于局限期，手术、放化 疗是标准治疗手段，mOS 约为 16-24 个月，5 年生存率约 25%。其余约 70%患者处于 广泛期，广泛期 SCLC 平均 5 年生存率不足 5%。 化疗仍是 SCLC 的主要治疗手段。然而，SCLC 患者常常会对化疗产生耐药性，且疾病 通常在一年内复发。复发 SCLC 患者往往预后较差，且可供选择的治疗方案有限。尽 管 PD-(L)1 抑制剂等免疫疗法亦被推荐作为 ES-SCLC 患者的一线治疗方案，但 SCLC 患 者对于更有效的新疗法的需求仍未得到满足。目前 ES-SCLC 的 1L 治疗 SOC：1）依托泊 苷+铂类（EP 方案）的 1 年 PFS 率仅为 6%，患者 mOS 仅为 8.8-10.4 个月。2）免疫+化 疗的治疗方案，mPFS 低于 6 个月，mOS 在 12.3-15.5 个月之间。3）抗血管生成+免疫 +化疗方案（贝莫苏拜单抗+安罗替尼+EC 方案）mPFS 达 6.9 个月，mOS 达 19.3 个月。 2L 患者以化疗（如拓扑替康）为主，拓扑替康的 ORR 不超过 25%，中位 OS 在 6-9 个 月之间。3L 及以上患者推荐抗血管生成治疗。

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是一种晚期前列腺癌。CRPC 患者尽管通过激素治疗使 睾酮水平降低，但前列腺癌仍在生长或扩散。B7-H3 在约 93%的 CRPC 病例中表达。 2023 年，全球 B7-H3 过度表达的 CRPC 新发患者人数约 18.3 万人。转移性 CRPC （mCRPC）是一种更难治疗的晚期亚型。2023 年，全球 mCRPC 新发患者人数约 20.4 万人，国内 mCRPC 新发患者人数约 5.1 万人。 DB-1311 在 SCLC 以及 mCRPC 中已经展现初步抗肿瘤活性和可控安全性，也在探索在 头颈鳞癌（HNSCC）、肝细胞癌（HCC）、胆道癌（CC）及黑色素瘤中的治疗潜力。 DB-1311 有望 25 年进入海外 Pivotal 研究阶段，重点推进 1L SCLC 联合疗法。DB-1311 正在探索治疗 2L+ SCLC，以及重点推进联合治疗前线 SCLC。针对 mCRPC，公司正在研 究 DB-1311 作为 mCRPC 患者的潜在 2L+治疗方法，并具备拓展至一线治疗的联合治疗 潜力。2025 年，BioNtech/映恩已经开展临床探索 DB-1311 联合 BNT327（PDL1/VEGF）在肺癌中的潜力（NCT06892548）。 2024 年 ESMO，BioNtech 和映恩公布了 DB-1311 首次临床数据（I/IIa 期）。DB-1311 在 SCLC、CRPC 以及多种其他实体瘤患者中显示出出色的抗肿瘤活性和可控的安全性。截 至 2024 年 09 月 27 日，研究共入组 277 例实体瘤患者，肿瘤类型包括但不限于 SCLC、 NSCLC、CRPC 以及 HNSCC，美国和澳大利亚共入组 130 例，约占 47%。 1）SCLC 患者中（n=73），uORR 为 56.2%，DCR 为 89.0%。绝大部分 SCLC 患者接受了 6mg/kg 和 9mg/kg DB-1311/BNT324 治疗，两组之间 uORR 无明显差异，分别为 54.5% 和 58.8%。在 9mg/kg 剂量水平下，既往接受过免疫治疗、但未接受过拓扑异构酶 I 抑 制剂治疗的 SCLC 患者中，uORR 为 70.4%；2）NSCLC 患者中，大部分为非鳞癌 （n=41），uORR 为 22.0%；鳞癌患者（n=25），uORR 为 16.0%；3）CRPC 患者中 （n=32），DB-1311 显示出早期抗肿瘤活性，uORR 为 28.0%，DCR 为 92.0%；影像学 无进展生存期（“rPFS”）数据尚未成熟，中位 rPFS 为 7.2 个月，6 个月的 rPFS 率为 94.7%；4）其他瘤种中，如宫颈癌（n=4）、肝细胞癌（n=12）、头颈部鳞癌（n=3） 和黑色素瘤（n=11），DB-1311/BNT324 同样表现出一定的抗肿瘤活性，uORR 分别为 75.0%、25.0%、100.0%和 36.4%。 安全性方面，DB-1311 在所有接受治疗的肿瘤患者中（n=277）表现出可管理的安全 性。最常见的 TRAE 为恶心、中性粒细胞计数降低、贫血、白细胞计数降低、食欲降 低和血小板计数低。

非头对头 SCLC 数据来看，B7-H3 几款 ADC 药物的初步临床结果处于同一水平，第一三 共、翰森制药和宜联生物进度较为领先，已经进入 III 期。未来 B7-H3 ADC 有可能面临 DLL-3 ADC 的竞争。

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）数据展现同类最佳（BIC）潜力，单药 PFS 和核药接 近。2025 ASCO 大会，DB-1303 单药治疗 3L+ CRPC 患者（NCT05914116，I/IIa 期）， ORR 率 27.9%，DCR 率 95.3%，mrPFS 8.3 个月，其中在 Lu-177 核药疗法经治患者中， ORR 率 25.0%，DCR 率 100%。安全性可控，TRAEs 发生率 86.2%，TRAEs （≥grade 3） 发生率 40.0%。非头对头对比其他疗法在 mCRPC 数据，DB-1303 在患者基线更后线 （3L+，28%患者经过≥5L 治疗）情况下，I/IIa 期的 mPFS（8.3 个月）优于竞品第一三 共的 DS-7300 表现，和核药 pluvicto 联合 SOC 疗法的 PFS 接近。建议关注更大样本量 以及更成熟的数据表现，如果能保持 PFS，有望凭借更低成本、便利性抢占核药市 场。

3. DB-1310（HER3 ADC）：目前处于 I/IIa 期临床阶段，海外进度前二，国内进度前 四，公司拥有全球权益

HER3 在癌症中过度表达并促进肿瘤耐药性。HER3 是 HER 家族的一员，细胞内酪氨酸 激酶活性极弱，HER3 单体的过表达或突变基本不会导致下游信号的传导，其主要与 EGFR 或 HER2 形成异源二聚体，激活下游通路。在多种实体瘤（前列腺癌、膀胱癌和 乳腺癌）中均发现 HER3 表达，约 83%的原发性 NSCLC 和 90%的晚期 EGFR 突变肿瘤在 接受 EGFR-TKI 治疗后表达 HER3，说明在 EGFR TKI 耐药的 NSCLC 中，HER3 代偿性表达 结合 EGFR 发挥 EGFR 的效果。 截至 2025 年 5 月，全球及中国均无获批的 HER3 靶向疗法（包括 ADC），有四款 HER3 ADC 候选药物正在进行全球 MRCT。

DB-1310 具备高度内吞能力，可将毒素直接传递到 HER3 表达的癌细胞，造成肿瘤杀 伤。HER3 ADC 有望覆盖广泛的患者群体，克服对标准疗法的耐药性。DB-1310 是一种 HER3 靶向 ADC，其设计采用高效拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷 P1021、含四肽的可裂 解连接子及新型人源化抗 HER3 IgG1 单克隆抗体。在临床前研究中，与帕曲妥单抗 （U3-1402 所使用的抗体）相比，DB-1310 的单抗对 HER3 表现出更高的亲和力，并且 更有效地内吞。

U3-1402 的血液学毒性较大，爬坡剂量受到限制。DB-1310 采用差异化的 P1021 作为 payload，同时 linker 和 payload 之间加入 spacer，血液中 free payload 更少，有望降低 血液学毒性。

DB-1310 采用差异化临床推进策略，目前正在探索 EGFRm NSCLC、KRASm NSCLC、 BC、CRPC、HNSCC、ESCC 及胆道癌（BTC）。 EGFR 突变型 NSCLC 患者 TKI 耐药后市场竞争较为激烈。2023 年，全球 NSCLC 新发患 者数量 217 万人，中国 NSCLC 新发患者数量 93 万人。全球每年约有 70 万新增 EGFR 突变 NSCLC 患者，EGFR 突变在亚洲人群比例较高，超过 50%，西方人群中 NSCLC 的 EGFR 突变率为 10%。在中国和美国，EGFR 突变型 NSCLC 患者的一线治疗包括 TKI，如 阿法替尼、厄洛替尼、达克替尼、吉非替尼和奥希替尼。然而，大多数患者最终都会 出现耐药性，且复发的中位时间发生在接受 TKI 治疗后的约 9 至 14 个月。 对于接受 TKI 治疗失败的患者，目前已经获批 PD-1 四药联合方案、PD-1/VEGF 双抗联 合化疗、EGFR/c-Met 双抗联合方案等，TROP2 ADC、EGFR/HER3 ADC 等疗法正在积极 探索。大多数 HER3 ADC 竞品在探索 2L/2L+单药疗法。DB-1310 和奥希替尼联合疗法对 比奥希替尼或其他三代 TKI 治疗耐药 EGFRm NSCLC 患者，并有希望探索一线疗法。目 前 DB-1310 正在中、美招募患者参加联合疗法的全球 I 期剂量递增试验。 DB-1310 有望成为 KRASm NSCLC 治疗新选择：NSCLC 患者中 KRAS 突变发生率约 30%。 KRAS 突变型 NSCLC 患者通常在接受 KRAS TKI 治疗后出现快速疾病进展（约 50%的患者 在治疗后 12 周内出现疾病进展），而产生耐药的患者在后续治疗选择上严重受限， KRAS 抑制剂+SHP2 抑制剂、KRAS 抑制剂+MET 抑制剂、免疫联合化疗等治疗方法在进 行探索。

目前尚无 HER3 ADC 候选药物专门靶向 KRAS 突变型 NSCLC 的全球注册性临床试验， DB-1310 的 I/IIa 期全球临床试验中观察到 KRAS 突变型 NSCLC 患者的初步疗效，包括 在剂量扩增阶段观察到部分缓解。 DB-1310 正在探索对 HER2 阳性乳腺癌患者（包括既往接受 Enhertu 治疗的患者）的治 疗潜力。2023 年，全球乳腺癌新发患者数量 248 万人，约 18%~43%的患者出现 HER3 过表达。只有约 60%~85%的乳腺癌患者为 HER2 阳性，其他 HER2 阴性患者对 HER2 靶 向治疗反应有限。此外，HER2 阳性乳腺癌常常伴随 HER3 的共同表达和激活。抑制 HER2 可能导致 HER3 的补偿性上调或激活，这可能会限制 HER2 靶向治疗的疗效，包 括如 Enhertu 等 HER2 ADC。这两个受体之间的反馈回路突显了开发 HER3 靶向治疗的 重要性，以克服对 HER2 靶向治疗的潜在耐药性。 第一三共初步验证了 HER3 ADC 在 BC 治疗的潜力。2024 年 ESMO-II 期临床 ICARUSBREAST01（NCT04965766）探索 HER3-DXd 在经 CDK4/6 抑制剂和一线化疗后进展的 HR+/HER2- BC 的疗效和安全性，结果显示，cORR 为 53.5%，CBR 为 63.6% ，中位 PFS 为 9.4 个月，中位 DOR 为 8.7 个月，≥3 级 AE 发生率为 55.6%，常见的 TRAE 是消化道 反应（恶心、腹泻），6 个患者出现 ILD（5 个 G1,1 个 G2）。非头对头对比 Dato-dxd III 期结果，相同治疗线数，Dato-dxd 治疗组中位 PFS 为 6.9 个月，mOS 为 18.6 个月， ORR 为 36%。 DB-1310 在探索作为既往接受过 Enhertu 治疗的 HER2+乳腺癌患者治疗方法。DB-1310 已在多种乳腺癌亚型中（包括既往接受Trodelvy治疗的TNBC患者）显示出疗效信号。 由于 HER3 在耐药性中的作用以及 HER2 通路的协同作用，DB-1310 有望在治疗 HER2 阳性乳腺癌患者（包括既往接受 Enhertu 治疗的患者）中体现潜力。 DB-1310 的 I/IIa 期临床试验初步数据显示良好的缩瘤效果和安全性。在 I/IIa 期临床试 验的 I 期剂量递增队列中（单药），DB-1310 显示出对既往标准疗法失败的晚期或转移 性 EGFR 突变型 NSCLC 患者具有缩小肿瘤的效果。在 EGFR 突变型 NSCLC 患者中，截至 2024 年 5 月，1.5 至 5.5mg/kg 剂量水平下的 uORR 和 DCR 分别达到 39%和 94.4%； 4.5mg/kg 剂量下分别达到 50%和 100%；5.5mg/kg 剂量下则分别达到 100%和 100%。 安全性方面，TEAE 的发生率为 91.2%，3 级或以上 TEAE 的发生率为 29.8%。TRAE 的发 生率为 80.7%，3 级或以上 TRAE 的发生率为 19.3%。观察到最常见的 TRAE 为中性粒细 胞减少（29.8%）、恶心（28.1%）、贫血（26.3%）、血小板减少（24.6%）及白细胞 减少（21.1%）。

公司正在快速推进 DB-1310 治疗晚期或转移性实体瘤患者的 I/IIa 期临床， 2025 ASCO 公布 IIa 期扩增队列的中期数据：截至 2025 年 1 月 17 日，123 例患者在 I 期研究中入 组并接受 DB-1310 单药治疗（NSCLC 占 65.0%，EGFRm NSCLC 占 37.4%；脑转移患者占 17.1%），既往全身治疗线数的中位值为 3 线（范围：1-11 线）。在 42 例可进行疗效 评估的 EGFRm NSCLC 患者中，92.9%曾接受过第三代 EGFR TKI 治疗。未确认 ORR 率为 25.5%，EGFRm NSCLC 的 ORR 率为 35.7%。mPFS 总体为 5.4 个月，EGFRm NSCLC 患者 为 7.0 个月。30.9%患者发生 3 级或以上 TRAE 事件，5.7%患者出现药物相关严重不良 事件（SAE）。未报告因不良事件导致的死亡病例。

4. DB-1305（TROP2 ADC）：目前处于 II 期临床阶段，海外进度前五，全球销售峰值 有望达到 10 亿美元

TROP2 在多个瘤种中异常表达。TROP2（滋养细胞表面抗原 2）是一种跨膜糖蛋白， 在不同类型的实体瘤中广泛表达，包括在 HR 阳性、HER2 低表达或阴性的乳腺癌中。 宫颈癌（CC）、三阴乳腺癌（TNBC）和尿路上皮癌（UC）中的 TROP2 中表达率分别 高达 89%、88%和 83%，在肺癌（腺癌 64%和鳞状细胞癌 75%）、子宫内膜癌（EC）、 前列腺癌（CRPC）、结直肠癌（CRC）等常见癌症中也有较高表达率，具备泛瘤种治 疗潜力。

全球 TROP2 ADC 市场预计将从 2023 年的 11 亿美元增长至 2028 年的 77 亿美元，年复 合增长率为 48.8%。TROP2 ADC 已经在 TNBC、HR+/HER2-、UC、NSCLC 等适应症显示 出令人鼓舞的疗效。目前已经上市的 TROP-2 ADC 主要有三款：吉利德的开发的 Trodelvy、第一三共/阿斯利康合作开发的 Dato-DXd 以及科伦博泰的 SKB264。此外， 恒瑞医药与盛迪亚合作开发的 SHR-A1921 处于 III 期临床阶段，映恩生物的 DB-1305 处 于 II 期临床阶段。

BioNtech 积极推进 PD-L1/VEGF+ADC 策略。DB-1305 是一款具备全球开发策略的 TROP2 ADC 候选药物。2024 年 8 月，公司将 DB-1305 的海外权益授权给 BioNtech，目前 BioNtech 正在探索 DB-1305 单药/联合 BNT327（PD-L1/VEGF-A）在多种实体瘤中的疗 效和安全性。 卵巢癌（OC）是全球第三大最常见的女性生殖系统癌症。2023 年，全球 OC 新发患者 人数为 33.4 万例，预计到 2032 年将进一步增至 39.7 万例。2023 年，中国 OC 新发患 者人数为 6.2 万例，预计到 2032 年将增至 6.7 万例。据报道，TROP2 在约 91%的 OC 病例中表达，约 83%的 OC 患者存在 TROP2 高表达。 OC 当前的治疗方案主要包括铂类化疗、靶向疗法（如 PARP 抑制剂和抗 VEGF 单抗） 以及免疫疗法（如免疫检查点抑制剂，ICI）。ADC 等新型治疗方案正被研究作为 OC 患者的潜在治疗方案。 化疗仍是中国和美国晚期 OC 的主要标准治疗方式，通常包括铂类和紫杉类化疗，联 合或不联合抗血管生成单抗贝伐珠单抗。然而，即使最初通过手术和化疗成功控制病 情，OC 仍常以更具耐药性的形式复发。对于已发现特定免疫治疗生物标志物的患 者，在缺乏理想替代治疗的情况下，可能考虑使用 PD-(L)1 抑制剂等免疫疗法。但单药 使用时在 OC 中的疗效仍较为有限，患者对更有效、持久并能改善长期生存的治疗方 案的存在迫切需求。 TROP2 ADC 有望成为 OC 患者新的治疗选择。ADC 开发主要聚焦于 FRα 阳性的 OC 患 者，而该类患者仅占 OC 人群的 40%-75%。TROP2 在多数 OC 患者中呈高表达， TROP2 ADC 有望成为不用筛选 biomarker 的 OC 治疗策略。当标准铂类化疗失效时，TROP2 ADC 可与铂类化疗联合使用或作为辅助药物，潜在增强治疗效果。

在临床前模型中，BNT327 与 DB-1305 的联合用药相较单药显示出更显著的肿瘤生长 抑制。根据 2025 年 AACR 数据，在 A375 + PBMC 共注射异种移植模型中，BNT327 与 DB-1305 的联合治疗的 TGI（Tumor Growth Inhibition，肿瘤生长抑制率）为 111.3%， 而单用 DB-1305 为 33.6%，单用 BNT327 为 78.2%。在同种异体 hTROP2+MC38 模型中， DB-1305 与鼠源双抗 surBNT327（抗小鼠 PD-L1×小鼠 VEGF）联合使用时，TGI 分别为 106.1%和 106.9%，而 BNT325 单药为 51.4%，surBNT327 单药则为 47.6%（5 mg/kg）和 71.4%（20 mg/kg）。

单药初步验证疗效。2025 年 SGO 会议上公布的一项 1/2a 期试验（NCT05438329）中， 58 名卵巢癌患者接受不同剂量（2 mg/kg-5 mg/kg）的 DB-1305 单药治疗，其中至少 40 名是经历不超 4 线治疗的铂耐药卵巢癌患者。58 名患者中 2 名 CR，22 名 PR，ORR 为 41.4%，确认 ORR 为 29.3%，DCR 为 82.8%，中位 PFS 为 7.4 个月，中位 DOR 为 7.3 个 月；安全性方面，TRAE 发生率 98.3%，TRAE（≥grade 3）53.4%。

BNT327 与 DB-1305 的联合治疗在人体中的剂量递增顺利。在进行的首次人体 I/IIa 期 临床试验（NCT05438329）中，在可评估剂量限制毒性（DLT）的前 6 位患者中，未观 察到 DLT。8 例患者中有 6 例出现口腔炎，其中 2 例为 3 级，未有因不良事件而中止 治疗的情况。目前肿瘤反应评估和生物标志物检测仍在进行中，后续研究有望进入 NSCLC、TNBC、卵巢癌及宫颈癌等适应症扩展阶段，如果后续积累更多数据量，有望 和 FDA 沟通开展 III 期。