映恩生物ADC领域研发进展如何？

公司成立至今，凭借对 ADC 领域的深刻认识和独到见解，搭建 了四大核心平台：DITAC、DIBAC、DIMAC 和 DUPAC，布局 12 款自主研发 ADC 产品。

1.DB-1310：进度领先的 HER3 ADC

DB-1310 全球临床进展领先。该药物以高效拓扑异构酶 I 抑制剂 P1021 为有效载荷，结合含四肽的可裂解 连接子和新一代人源化抗 HER3 IgG1 单克隆抗体，能够精准将药物递送至 HER3 表达的癌细胞，实现靶向杀伤 并提升治疗效果。DB-1310 的 DAR 为 8，支持高浓度细胞毒素的精准释放，增强抗肿瘤活性。临床前研究结果 显示，DB-1310 相比帕曲妥单抗，在 HER3 结合亲和力和内吞效率上均具有显著优势，在 HER3 低表达模型中 的疗效优于 U3-1402，为后续临床应用奠定了良好基础。 积极推进在 NSCLC 和乳腺癌多种亚型中的开发，联合 AZ 探索前线疗法。在 I/IIa 期临床试验中，DB-1310 作为单药在既往接受标准治疗失败的晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者中展现出良好的抗肿瘤活性。截至 2024 年 5 月 17 日，在 1.5 至 5.5 mg/kg 剂量水平下，18 例 EGFR 突变 NSCLC 患者中 uORR 及 DCR 分别达到 39%及 94.4%。同时，DB-1310 展现出良好的耐受性，3 级或以上 TEAE 的发生率为 29.8%。25 年 4 月 25 日， 公司公布与阿斯利康达成合作，阿斯利康将向映恩生物提供奥希替尼开展一项 I/II 期探索性研究，用于评估 DB-1310 与奥希替尼二线联合治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 的潜力。

2. DB-1305：新一代 TROP2 ADC，探索联用双抗潜力

新一代 TROP2 靶向 ADC，早期数据展现应用潜力。DB-1305 由人源化抗 TROP2 IgG1 单抗、可裂解四肽 连接子及专有的 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂 P1021 偶联构成，DAR 值为 4。DB-1305 可选择性靶向 TROP2 表达 的肿瘤细胞，通过结合并内吞后释放 P1021 阻断肿瘤细胞增殖。同时，DB-1305 具备旁观者效应，能够杀伤邻 近未高表达 TROP2 的肿瘤细胞，进一步提升整体抗肿瘤效果。2023 年 8 月，公司与 BioNTech 签订许可及合作 协议，加速 DB-1305 的全球开发与商业化进程。 DB-1305 聚焦差异化布局，并有望通过联合疗法成为 NSCLC、OC、CC 及 TNBC 的一线治疗新选择。在 与 BioNTech 合作推进的晚期实体瘤 I/IIa 期全球临床试验中，DB-1305 在 NSCLC 患者中展现出初步疗效。

截至 2023 年 4 月 7 日，整体人群中的 uORR 为 30.4%，uDCR 为 87.0%。在 23 名完成基线后肿瘤评估的患者中，NSCLC 亚组的uORR 达 46.2%，uDCR 为 92.3%，显示出积极的治疗信号。安全性方面，DB-1305 的MTD确定为 5 mg/kg， 3 级及以上 TRAE 发生率为 34.1%（15/44），整体安全可控。此外，2024 年 10 月，DB-1305 已获得中国国家 药监局 IND 批准，启动与 PD-L1/VEGF 双抗 BNT327 联合治疗晚期或转移性实体瘤患者的 I/IIa（NCT05438329） 期临床研究，进一步加快全球开发步伐。 25 年 4 月，AACR 上一项临床前研究分析了 DB-1305 与 BioNTech 的 PD-L1/VEGF-A 双抗联合治疗效果。 临床前数据显示，在肿瘤模型中，联合用药相较单药展现出更强的抗肿瘤活性。在 67 名晚期/转移性实体瘤患者的初步临床数据中，显示该联合疗法具有可控的安全性特征，重叠毒性发生率低且停药率仅 4.5%。此外，报 告包含了一组经 2-4 治疗的铂耐药卵巢癌（PROC）患者的早期疗效数据，在 13 名可评估疗效患者中，联合疗 法显示出早期抗肿瘤活性，其中 7 例患者达到 PR，3 例患者 SD。

3. DB-1419：潜在全球同类首创 B7H3 x PD-L1 BsADC

DB-1419 由人源化 B7-H3/PD-L1 双特异性抗体，通过一个可裂解连接子与 P1003 共价连接而成，DAR 值为 8，是目前全球唯一一款处于临床开发的 B7-H3xPD-L1 双抗 ADC。DB-1419 结合了有效载荷介导的细胞毒性和 抗体介导的免疫治疗活性，可同时将毒素传递至肿瘤细胞且调节 T 细胞活化，从而产生潜在的“ADC+IO”协 同抗肿瘤效应。在临床前研究的同源模型和免疫重建模型中，DB-1419 表现出优于 B7-H3 ADC 的疗效。 2024年DB-1419获得FDA 及CDE IND批准，9月启动了 DB-1419 的I/IIa 期全球临床试验，计划探索DB-1419 在包括 SCLC、HCC、NSCLC、黑色素瘤、ESCC 和 TNBC 等各种实体瘤中的潜力，预计 26 年有望有初步数据 读出。

4. DB-2304：潜在同类首款自免 ADC

SLE是一种复杂且以免疫系统失调为特征的自身免疫性疾病，会导致大范围炎症及组织损伤。尽管系统性 红斑狼疮的发病机制是异质的，但浆细胞样树突细胞（pDCs）异常产生 I 型干扰素和促炎细胞因子仍是其中的 关键因素，靶向 IFN-I 通路已被证实为治疗 SLE 的有效方法。BDCA2 是一种在 pDC 上表达的独特的受体，当 BDCA2 与 mAb 结合时，与单抗结合的 BDCA2 会诱导其内化，从而抑制 pDC 中的 IFN 产生。目前常用的糖皮 质激素（GC）可以与细胞质中的糖皮质激素受体（GR）结合，结合配体的 GR 可以转移到细胞核，在那里它作 为转录因子与 GC 反应元件（GC response element：GRE）结合，以调节基因表达。由于糖皮质激素受体几乎在 所有有核细胞中表达，因此糖皮质激素仍然是炎症和自身免疫病理治疗的主要手段。然而高剂量或长期系统使 用糖皮质激素可能会带来不良副作用。

DB-2304 有望通过双重机制重塑 SLE/CLE 治疗方式。DB-2304 是一种靶向 BDCA2 的 ADC，利用新型 BDCA2 靶向抗体，结合专有的 GR 激动剂有效载荷，DAR 值为 4。其抗体与 BDCA2 的结合有助于抑制 pDC 活化及 IFN-I 产生。而与 BDCA2 结合后，DB-2304 被内吞到 pDC 中，并于其中释放 GR 激动剂有效载荷。进 一步通过 GR 激动剂促进抑制促炎细胞因子分泌的糖皮质激素反应基因的转录。使用 BDCA2-ADC 有望通过三 种方式避免全身 GC 暴露的副作用：1）ADC 在人体血浆中保持稳定，不会将结合的 GC 载荷释放到循环中了； 2）BDCA2-ADC 仅与 BDCA2 阳性细胞结合并进入，而 BDCA2 仅在浆细胞样树突细胞上主要表达；3）GC 载 荷具有快速清除的药代动力学特征，从而减少了非靶向毒性效应。 全球 I 期临床已在进行中。公司于 2024 年 10 月在澳大利亚启动 DB-2304 I 期研究，包括健康志愿者的单 次递增剂量 SAD 及 SLE/CLE 患者的多次递增剂量 MAD 试验。目前已获得 FDA 及 CDE 有关 DB-2304 的 IND 批准，预计于 2026 年完成 DB-2304 的 I 期全球临床试验。