科伦博泰商业模式、技术平台及管线布局分析

国内 ADC 领军创新药企。

1. 依托科伦雄厚资源，打造领域旗舰

四川科伦博泰生物是一家专注于创新药物研发、制造及商业化的生物医药公司，自 2016 年成立以来，始终致力于解决中国乃至全球的医疗需求。凭借一体化的药物开发能力及涵盖 所有关键业务功能的完善的管理机制，科伦博泰致力于内部开发差异化的治疗方法，以支持 提高现有的医疗健康水平。作为抗体药物偶联物（ADC）先驱及领先开发者之一，科伦博泰 在 ADC 开发方面积累了超过十年的经验，是中国首批也是全球为数不多的建立一体化 ADC 研发平台 OptiDC 的生物制药公司之一。 公司股权结构稳定，默沙东成为第二大股东。根据企业 2023 年年报，四川科伦药业持 股 52.72%，四个员工激励平台（科伦汇德、科伦汇才、科伦汇智、科伦汇能）合计持股 9.60%， 默沙东与公司深度合作，持股 6.13%。公司控股子公司共有两家，分别为四川科纳斯制药有 限公司和四川科伦博泰生物靶向药物工程研究中心有限公司。

管理层稳中有新，高管团队呈现新老搭配格局，赋能科伦博泰创新动力。科伦药业创始 人兼董事长刘革新任公司董事长，科伦药业老将葛均友任公司总经理。科伦博泰创立之初， 便布局 ADC 药物研发，为后续管线扩张提供强大内生动力。而后又积极引进跨国药企人才， 包括谭向阳、金小平、郭永等人，从药物创新研发到商业化销售全方位助力公司发展。

公司已搭建“OptiDC”平台（抗体偶联药物平台），是抗体偶联药物（ADC）的先行 者及领先开发商之一。经过十多年的发展，已开发出一套 ADC 核心组件库，能够设计出针 对不同生物靶点进行优化的定制 ADC，以解决各种适应症中的医疗需求。截至 2023 年 6 月 20 日，该平台已通过临床前研究及临床试验对超过 1200 名患者进行测试及验证。已经通过 广泛的研究和试验，包括十多项临床或临床前候选药物的验证。在 SKB264 等项目中完美地 展现了公司 ADC Kthiol 策略的设计与优化主要技术，包括不可逆的抗体偶联技术、pH 敏感 型连接子、中等活性的细胞毒素以及高载荷（DAR 7.4）的定点定量策略等。

抗体：自主研发新型抗体，具有高抗原亲和力和高特异性。不可逆的抗体偶联技术&pH 敏感型连接子：利用公司专有的 Kthiol 药物连接子 策略，改善了 ADC 的稳定性，以及减少脱靶及在靶脱瘤毒性。与 Trodelvy 中马 来酰亚胺与半胱氨酸的可逆连接不同，SKB264 的连接子通过与二硫化物还原的 半胱氨酸的不可逆共价结合，与作为适配体的甲磺酰基嘧啶偶合。这可以防止有 效载荷在循环中轻易从 ADC 上脱落。一旦到达肿瘤部位，连接子中的碳酸盐切割 部分便可以令有效载荷快速释放以发挥杀伤作用。这种创新设计增强 SKB264 的 靶向能力，减少其脱靶及在靶肿瘤外毒性，因此有潜质实现更广泛的治疗窗口。

中等活性的细胞毒素&高载荷：在另一项使用相同 CDX 模型与 Trodelvy 进行的 头对头研究中，在研究中测试的所有三种剂量（1、3、10mg/kg）中，与剂量相 同的 Trodelvy 相比，使用 SKB264 治疗的 TGI 第 21 天优于 Trodelvy 的 TGI。这表明 SKB264 可以以较低的剂量给药以最大限度地减少不良反应，同时保证相 当甚至更好的疗效。

此外，公司已建立四位一体平台体系，包括：新药研究平台、临床研发平台、生产及质 量平台、商业化销售平台，具有从创新药物开发到商业化销售的全流程战略能力，能够快速 推进管线进展。

2. ADC 管线布局全面

凭借多技术平台的核心创造力，公司目前拥有众多临床价值高的产品管线，整体呈现以 ADC 药物为核心，大分子/小分子药物并行的格局。

2.1 SKB264：全球第一梯队，海外进展顺利

人滋养层细胞表面抗原 2（Trop2）是一种细胞表面糖蛋白，可传导细胞内钙信号和细 胞外信号通路，在肿瘤细胞增殖、凋亡和侵袭中起重要作用。它在多种肿瘤中过度表达，例 如胰腺癌，卵巢癌，前列腺癌和乳腺癌等，是一个泛癌靶点，市场前景广阔。 根据弗若斯特沙利文预测，全球 TROP2 ADC 市场规模预计将由 2022 年的 7 亿美元增 长到 2030 年前的 259 亿美元，年复合增长率为 57.0%。中国 TROP2 ADC 市场预计由 2023 年的 2 亿元增长到 2030 年前的 236 亿元，年复合增长率为 97.7%。

目前 TROP2 ADC 全球仅吉利德公司 Trodelvy 获批，2023 年全球收入 10.63 亿美元。 在美国获批了三个适应症：晚期 TNBC（3L+）、晚期 UC（2L）以及 HR+/HER2-BC（3L+）； 在中国，于 2022 年 6 月获批上市，用于治疗不可切除晚期转移性 TNBC（3L+）。

对于 TROP2 ADC 靶点的研发而言，目前国内研发进度在 III 期及以上的项目共五个： 吉利德公司的 Trodelvy 已获批、科伦博泰的 SKB264 及第一三共的 DS-1062 处于 NDA 阶 段，三款药物进展相对领先。

SKB264 是公司的核心 ADC 产品，具有以下特性：高 DAR 值（7.4）；高抗原亲和力 及靶向效应；全新的碳酸盐连接子，利用肿瘤的酸性微环境选择性释放细胞毒性载荷；使用 新型拓扑异构酶 I 抑制剂，具有中等的细胞毒性。相较于其他 TROP2 ADC，SKB264 差异 化的分子设计富有竞争力。

在非头对头针对三阴乳腺癌适应症的临床数据比较中，疗效数据和安全性数据都显著优 于 Trodelvy，同时还优于第一三共的 DS1062，展现出了同类最佳的潜质。

在海外市场，迄今为止，为探索与科伦博泰合作开发的 MK-2870 的应用潜力，默沙东 已启动了 8 项注册性临床试验以评估其在不同类型肿瘤中的治疗效果，药物出海抢占市场未 来可期。

2.2 A166：HER2 ADC，商业化在即

A166 是公司目前已处于 NDA 申报阶段的 HER2 ADC，，采取高载荷低毒性 DAR 设计， 通过稳定酶可裂解连接子将新型高细胞毒性微管蛋白抑制剂 duostatin-5 在低 DAR 的条件 下与具有与赫赛汀（曲妥珠单抗）相同的氨基酸序列的 HER2 单抗进行定点偶联。A166 已 达到其针对晚期 HER2+ BC 的关键性 II 期试验的主要终点，并于 2023 年 5 月提交 NDA 申 请。

2.3 CLDN18.2：消化道领域新晋热门靶点

CLDN18.2是一种细胞连接蛋白，表达严格限于胃黏膜或胃壁的最内层，在正常情况下， 很大程度上无法与靶向抗体接触。然而，在癌症发展过程中，细胞连接被破坏，使肿瘤细胞 表面的 CLDN18.2 表位暴露出来，成为特定的靶点。除胃癌外，CLDN18.2 被发现在其通常 不表达的各类器官肿瘤（例如胰腺癌及食道癌）中过度表达，使其成为开发靶向疗法的潜在 候选靶点。公司开发的 SKB315 具有专有、内部开发的人源化 CLDN18.2 单抗，连接子采用 的是 pH 敏感的可裂解连接子，采用高 DAR 搭配中等毒性毒素的设计。

目前国内关于 CLDN18.2 ADC 管线进入临床核心攻坚期，进入 III 期临床的包括信达生 物的 IBI343、康诺亚的 CMG901、礼新医药的 LM-302 及恒瑞医药的 SHR-A1904。

2.4 Nectin-4：尿路上皮癌

Nectin-4（PVRL4）作为 Nectin 家族的跨膜多肽，在许多实体瘤中表达，是一种包括 尿路上皮癌在内的多种实体中高度表达的治疗靶点。经发现，Nectin-4 在尿路上皮癌患者的 93%样品中高度表达。针对 Nectin-4 开发的 ADC 疗法处于初步阶段，临床疗效及药物连用 或成突围关键。

3. 非 ADC 产品即将进入兑现期

目前公司在研的非 ADC 产品包括单/双抗药物和小分子药物，布局疾病包括肿瘤和非肿 瘤领域，同时具有短期收获现金流和未来发展的潜力。

3.1 A400：高选择性 RET 抑制剂，有望克服耐药

A400是新一代高选择性RET抑制剂，对RET的抑制作用远高于VEGFR、JAK1和JAK2。 A400 采用新型专利分子结构设计，解决选择性 RET 抑制剂耐药性，同时保持靶点选择性、 疗效和安全性并能够降低生产成本和难度。临床前研究证明 A400 对多种 RET 变异及 CNS 渗透有强效。 目前国内已有两款进口获批上市，首药控股的 SY-5007 位于 III 期临床，科伦博泰 A400 已经进入 II/III 期临床，进度位于前列，有望实现研发突围。

3.2 A223：进军自身免疫病，市场未来可期

A223 为选择性抑制 JAK1 及 JAK2 两种主要类型 JAK 的小分子。JAK-信号转导及转录 激活物通路是细胞因子转导细胞外信号以诱导炎症、控制免疫应答及协调造血功能的关键信 号途径。JAK 是一组与细胞因子受体相关的四种酶，在细胞因子暴露后会被激活。通过其酶 活性，被激活的 JAK 吸收及激活下游信号分子 STAT，驱动细胞核中的细胞因子应答基因表 达程序。 目前共有 6 款 JAK 抑制剂在国内获批上市，分别为乌帕替尼、巴瑞替尼、托法替布、芦 可替尼、阿布昔替尼、利特昔替尼，适应症覆盖类风湿性关节炎、克罗恩病、斑秃、特异性 皮炎等多种自身免疫性疾病。

3.3 A167：联用治疗新机遇

科伦博泰开发的泰特利单抗注射液（产品代号：KL-A167 注射液）提交的上市许可申请 获得国家药监局药品审评中心注册受理。目前国内尚无具有自主知识产权的国产 PD-L1 单抗 获批，KL-A167 注射液是全球首个拥有自主知识产权的用于治疗既往接受过二线及以上化疗 失败的复发或转移性鼻咽癌的 PD-L1 单抗。

3.4 A140：西妥昔单抗生物类似药获批在即

根据弗若斯特沙利文统计及预测，中国 EGFR 单抗市场由 2017 年的人民币 8 亿元增至 2022 年的人民币 41 亿元，复合年增长率为 37.3%，根据弗若斯特沙利文预测中国 EGFR 单抗市场预计将于 2030 年达到人民币 106 亿元。 目前国内西妥昔单抗及其类似药，原研已获批，公司 A140 进度靠前处于 NDA 阶段。