科伦博泰研发管线进展如何？

研发管线充沛，核心品种陆续步入收获期。

1.A166：率先进入 HER2+ BC 领域的国产差异化 HER2 ADC

HER2 为成熟的抗肿瘤靶点，HER2 ADC 已成为 HER2+ BC 等领域的重要 治疗手段。HER2 为正常组织中低表达的细胞表皮受体，但可通过肿瘤细胞 的过度表达得到异常激活、进而促进肿瘤生长，是多种常见肿瘤的重要原癌 基因，如乳腺癌、结直肠癌、食道癌等。多年来，临床一直将 HER2 作为成 熟可靠的抗癌靶点，成功以各种方式进行 HER2 靶向治疗，其中 HER2 ADC 是近年来临床取得的重大突破之一，相关药物市场规模有望迎来高速增长。

HER2+ BC 领域中，ADC 已成为曲妥珠耐药后重要的治疗手段。目前全球 共有 3 款 HER2 ADC 上市，分别为阿斯利康的 T-Dxd（德曲妥珠单抗）、罗 氏的 T-DM1（恩美曲妥珠单抗）和荣昌生物的维迪西妥单抗，其中 T-Dxd 和 T-DM1 均以 HER2+ BC 作为主要适应症。HER2+ BC 占乳腺癌患者群体 的 15-30%，据弗罗斯特沙利文统计中国 2022 年 HER2+ BC 发病数达 8.66 万例，并预期至 2030 年达 9.41 万例，患者群体庞大。T-Dxd 和 T-DM1 针 对 HER2+ BC 疗效优异，已被纳入临床指南，成为曲妥珠耐药后的标准治 疗手段。

A166 为公司自主研发的 HER2 ADC，相比竞品在结构上具有差异化。A166 采取高毒性有效载荷、低 DAR 设计，毒素为新型高细胞毒性微管蛋白抑制 剂 duostatin-5，连接子为具有良好血浆稳定性和化学可牵引性的 Val-Cit 二 肽，DAR 值仅为 2。高毒性的载荷使 A166 在低 DAR 下也能发挥强效肿瘤 杀伤作用；而位点特异性的低 DAR 值偶联通过提高 ADC 稳定性和降低血 液循环中的过早释放，确保了 A166 的安全性。

从早期临床数据来看，差异化的结构为 A166 带来一定的临床竞争优势： （1）针对 HER2+ BC 患者，在几次给药后可快速在较早期产生疗效反应； （2）无间质性肺炎，血液毒性亦相对良好，在安全性上具备优势。具体而 言，在疗效方面，A166 治疗晚期 HER2+BC 于 RP2D 时（4.8mg/kg Q3W） 的 ORR 为 73.9%、DCR 为 82.6%，针对晚期 HER2+GC 或食管胃交界部腺 癌的 ORR 为 31.3%、DCR 为 68.8%；在安全性方面，A166 最常见的 TRAE 主要与眼部和周围神经相关（可逆），心脏、血液、胃肠及肺毒性并非常见， 在大部分情况下均属轻微。

2.A167：处于上市申报阶段的 PD-L1 单抗

鼻咽癌已有多款 PD-1/PD-L1 单抗获批，市场竞争相对饱和。鼻咽癌（NPC） 具有恶性程度高、呈浸润性生长、发病隐蔽等特点，临床治疗面临挑战。据 国家癌症中心发布的《2022 年中国恶性肿瘤疾病负担情况》，2022 年全国 鼻咽癌新发病例 5.1 万人，死亡病例 2.84 万人。作为治疗肿瘤的新一代基 石药物，PD-1/PD-L1 单抗的市场在近年来已迎来充分发展，国内市场竞争 相对激烈。在鼻咽癌领域，目前一线乃至多线治疗均有多款 PD-1/PD-L1 单 抗作为标准疗法获批，市场竞争相对激烈。

A167 的鼻咽癌适应症处于上市审评阶段，未来有望通过联用 ADC 开拓新 市场空间。A167 围绕鼻咽癌开展两项注册性临床研究：（1）针对三线及以 上 RM-NPC 的单药治疗，目前已处于 NDA 阶段，有望 2024 年内获批上市； （2）针对一线 RM-NPC 的治疗（联合顺铂+吉西他滨），III 期临床于 2023 年 6 月完成患者入组。鼻咽癌领域的 PD-1/PD-L1 单抗竞争相对饱和，未来 A167 有望依托公司平台优势，通过联合 ADC 在肿瘤领域获得差异化竞争 优势，此前公司已开展 A167+SKB264 用于一线野生型 NSCLC、以及一线 TNBC 的探索性临床试验。

3.A140：西妥昔单抗生物类似药，市场空间广阔

西妥昔单抗为治疗结直肠癌的重要手段，国内仅有西妥昔单抗获批上市。 胞外EGFR 在结直肠癌等多种肿瘤中高表达，为该类肿瘤的重要治疗靶点， 尤其当患者基因检测显示未发生 RAS 突变（野生型）时，使用 EGFR 抗体 的获益更大，生存期显著延长。目前全球上市的 EGFR 抗体主要为默克的 西妥昔单抗和安进的帕尼单抗。西妥昔单抗于 2013 年获批进口，在 2017 版 -2020 版国家医保谈判目录中限制使用范围为“限 RAS 基因野生型的转移 性结直肠癌”，2021 版-2022 版国家医保谈判目录中限制使用范围增加至“限 RAS 基因野生型的转移性结直肠癌以及头颈部鳞状细胞癌”。据米内网统计， 2022 年国内西妥昔单抗注射液在公立医院终端的销售额超过 20 亿元。

公司的西妥昔单抗生物类似药已处于上市申请阶段，国内竞争格局温和。 公司的西妥昔单抗生物类似药 A140 于 2023 年 9 月上市申请获得 NMPA 受 理，用于治疗转移性结直肠癌，为公司首款生物类似药，也是国内首款西妥 昔单抗生物类似药。国内的西妥昔单抗竞争格局温和，除默克原研产品外， 先声再明/迈博药业合作开发的西妥昔单抗β于 2024 年 6 月获批上市，为改 良型新药。相比改良型新药，A140 为与原研完全相似的生物类似药，有望 直接承接原研产品的适应症布局。

4.A400：国产首发，第二代 RET 抑制剂疗效优异

RET 突变存在于多个瘤种，RET 选择性抑制剂具有广阔临床需求。RET 基 因突变在多个瘤种中具有驱动作用，占全部肿瘤的约 1-2%患者群体，其中 在 NSCLC、甲状腺髓样癌（MTC）中较为常见，针对性药物包括主要为 RET 选择性抑制剂（SRI），国内上市产品为普拉替尼和塞普替尼，二者均存在部 分患者不耐受或继发耐药问题，临床仍存在广阔需求。 A400 为公司开发的新一代选择性 RET 抑制剂，早期临床数据优异。披露 于 2023 年 ASCO 会议的 I/II 期临床研究数据表明，A400 对常见的 RET 基 因融合和突变具有广泛抑制活性，展示出更好的入脑活性，并展现出克服第 一代 SRI 耐药的潜力。 目前 A400 围绕 1L NSCLC、2L+ NSCLC 两项注册性临床试验，有望成为 治疗 RET 基因改变实体瘤的首款国产第二代 SRI。此外，2021 年 3 月，公 司授予 Ellipses Pharma A400 包括美国和欧洲在内的部分地区独家授权，公 司保留大中华区、韩国、新加坡和马来西亚等部分亚太地区的权利；当前， A400 正在中国、美国和西班牙同步开展临床研究。

5.研发管线充沛，后续多款产品保障长期发展

处于早期临床阶段的 ADC 产品： SKB315（CLDN18.2 ADC）：采用许可合作方式的全球策略开发（默沙 东拥有独家全球开发及商业化权利），正在全球开展治疗晚期实体瘤的 I/II 期临床试验。SKB315 采用差异化的有效载荷-连接子设计，具有对 高至低 CLDN18.2 表达肿瘤的治疗潜力。 SKB410（Nectin-4 ADC）：已启动 Ia 期临床试验，公司目前与默沙东 合作进行早期临床开发。差异化竞争优势包括潜在的治疗窗口拓展、 潜在的安全性提升。 SKB518：2024 年 6 月在中国获批开展临床试验。 SKB501：目前处于 IND 阶段。

处于早中期临床阶段的非 ADC 产品： A223：有望成为中国首批国产小分子 JAK1/2 抑制剂之一。JAK 抑制 剂作为新一代靶向药物，近年来正在逐渐引领自免领域的用药迭代升 级。A223 目前针对类风湿性关节炎、斑秃开展两项 II 期临床，其中前 者已完成患者入组工作。A277：有望成为中国首批用于治疗 CKD-aP 的外周限制性 KOR 激动 剂之一。A227 为新型外周限制性 KOR 激动剂，在设计上不进入中枢 神经系统，仅选择性作用于脑外感觉神经及若干免疫细胞的 KOR，最 大程度地减少阿片类药物的依赖。目前 A227 处于 II 期临床阶段。 A296：新型第二代小分子 STING 激动剂。STING 通路是重要的 DNA 感应过程，可诱导对微生物和基因的先天免疫。多项海内外研究数据 表明 STING 激动剂可重塑肿瘤的免疫微环境，与免疫检查点抑制剂的 联用有望增强抗肿瘤治疗效果。A296 的静脉给药剂型、瘤内给药剂型 目前均处于 I 期临床阶段。SKB378：有望成为中国首个国产 TSLP 单抗，用于治疗中重度哮喘。 TSLP 为重要的细胞因子，与哮喘的病理生理学密切相关，且针对嗜酸 性及非嗜酸性哮喘均具有良好潜力。SKB378 目前 I 期临床已完成。 SKB336：中国首个进入临床阶段国产抗 FXI/FXIa 药物。FXI/FXla 缺 乏会导致凝块不稳定并防止血管闭塞，因此可作为预防及治疗血栓栓 塞性疾病的靶点。SKB336 有望成为 TKA（全膝关节置换术）后预防 及治疗的 VTE（静脉血栓栓塞症）的有效策略，目前 I 期临床已完成。