科伦博泰管线研发布局情况如何？

研发管线布局全面，多种产品稳步推进。

1. A166：已申报上市，布局 HER2+实体瘤

HER2 在多种实体瘤上过表达。HER2 是一种细胞表皮受体，在各种正常组织中低表达，但可通过肿瘤细胞 的过度表达得到异常激活，促进异常生长和存活，引起多种癌症的发展，因此，HER2 一直是抗癌药热门研究靶 点。HER2 在乳腺癌、卵巢癌、胃肠道癌、肺癌和非小细胞肺癌里都发现了 HER2 的异常表达，HER2 高表达的 肿瘤表现出较强的转移和浸润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。

HER2 ADC 研发火热，A166 有望成为中国首款用于 HER2+ BC 的国产 ADC。目前国内有已三款 HER2 ADC 获批，分别是罗氏 T-DM1、荣昌生物维迪西妥单抗及第一三共的 Enhertu，其中 T-DM1 以及 Enhertu 均获 批乳腺癌相关适应症，维迪西妥单抗获批尿路上皮癌及胃癌相关适应症。在研管线中布局 HER2 ADC 的还包括 科伦博泰、恒瑞医药、石药集团等，A166 是科伦博泰进度最快的 ADC 产品，上市申请于 23 年 5 月获受理，用 于既往经二线及以上抗 HER2 治疗失败的 HER2 阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌，也有望成为 中国首款用于 HER2+ BC 的国产 ADC。 A166 通过差异化设计取得优势。A166 采取高毒性载荷低 DAR 设计，通过稳定酶可裂解连接子将新型高细 胞毒性微管蛋白抑制剂 duostatin-5 在低 DAR 的条件下与具有与曲妥珠单抗相同的氨基酸序列的 HER2 单抗偶 联，确保 HER2 靶点的有效识别和结合。而高细胞毒性有效载荷即使在低 DAR 下也能发挥强效肿瘤细胞杀伤作 用。公司通过位点特异性偶联技术实现了均一性的低 DAR 偶联，这种设计有潜力通过提高 ADC 稳定性和降低 血液循环中过早释放有效载荷，确保 A166 的安全性，同时保持强大的抗肿瘤效力。

通过非头对头对比展现良好疗效及安全性。根据公司此前的 I 期数据，入组 58 名平均经过 4 线治疗的晚期 HER2+乳腺癌患者，在 RP2D（4.8mg/kg Q3W）时，ORR 可以达到 73.9%，mPFS 达 12.3 个月。同时，相比赫 赛莱及 Enhertu 等展现出差异化安全性，在非头对头试验比较中 A166 血液，胃肠道及肺毒性发生率较低。 尽 管 A166 有较高的眼部及周围神经相关毒性发生率，但毒性可逆，通常可以得到良好控制。

公司正在开展多适应症临床开发计划，探索 A166 治疗多种晚期 HER2+实体瘤的潜力。目前正在进行关键 II 期试验，以评估 A166 作为晚期 HER2+ BC 三线及以上治疗的潜力。达到关键性 II 期试验的主要终点后，公 司已于 2023 年 5 月提交了 NDA 以取得附条件批准，目前正在进行优先审评；并于 2023 年 6 月开始确证性 III 期试验，以探索将 A166 作为晚期 HER2+ BC 的二线及以上治疗。同时公司正在进行两项 Ib 期试验，以评估 A166 分别用于晚期 HER2+GC 及晚期 HER2+CRC 患者，预计于 2024 年上半年完成。

2. SKB315：差异化设计的 CLDN18.2 ADC

CLDN18.2 在胃癌、胰腺癌中存在过表达。CLDN18.2 是一种细胞连接蛋白，其表达严格限于胃黏膜或胃壁 的最内层，在正常情况下，很大程度上无法与靶向抗体接触。然而，在癌症发展过程中细胞连接被破坏，使肿 瘤细胞表面的 CLDN18.2 表位暴露出来，成为特定的靶点。除 GC 外，CLDN18.2 被发现在其通常不表达的各类器官肿瘤（如胰腺癌及食道癌）中过度表达。CLDN18.2 的肿瘤选择性特点及其在部分最具侵袭性癌症中的分布 使 CLDN18.2 成为这类肿瘤靶向药研发的热门靶点。

目前全球尚无 CLDN18.2 ADC 获批，多数处于早期阶段。全球共有 15 款 Caudin18.2 ADC 进入到临床 阶段，目前尚无上市产品。2022 年，公司已将 SKB315 的全球权益授权给 MSD，未来在默沙东的助力下有望 更快走向全球商业化。CLDN18.2 ADC 市场规模与胰腺癌和胃癌潜在患者人数直接相关，预计全球范围内， 2022 年 CLDN18.2 ADC 的潜在患者总人数为 170 万人，并预计于 2030 年达到 210 万人。

3.A167：即将获批上市，与 ADC 联合用药前景广阔

A167 是一种靶向 PD-L1 的人源化单抗。2021 年公司向国家药监局提交 NDA 申请，预计将于 23 年底或 2024 年上半年获得附条件批准，适应症为 3L 及以上复发/难治性鼻咽癌（RM-NPC）。A167 具有良好的抗肿瘤 疗效及安全性，在 RM-NPC 患者的关键性 II 期试验中的 ORR 为 26.5%与已批准的 PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗 (28.3%)及特瑞普利单抗（23.9%）效果相当。 积极探索 A167 与 ADC 药物的联合疗法。PD-(L)1 单抗与其他癌症疗法的组合策略与单药疗法相比，有可 能改善临床效果。A167 可以与其他如 SKB264 制定联用策略，特别是 ADC 和抗体对肿瘤的靶向杀伤，有望产 生刺激性信号，将 T 细胞吸引到肿瘤部位，从而有利于 A167 抑制 PD-(L)1 检查点，使肿瘤细胞受到免疫攻击。 公司已经开始探索 SKB264 和 A167 在 TNBC 和 NSCLC 的联合用药的可行性。根据一项于中国进行中的 II 期 试验的初步结果，A167 联合 SKB264 治疗展示出令人乐观的初步疗效，其中一线晚期 TNBC 患者的 ORR 达到 85.7%。

4. A400：第二代选择性 RET 抑制剂效果更优

A400 有望成为治疗 RET+实体瘤的中国首款国产第二代选择性 RET 抑制剂。RET 突变最常见于 NSCLC 及 MTC 中。目前两款第一代选择性 RET 抑制剂已在中国获批用于 RET+实体瘤的治疗，但疗效有限，部分原 因是使用后会产生获得性 RET 耐药性突变，且出现如高血压和血液学毒性等安全性问题。A400 采用新型分子 结构设计，可以在解决选择性 RET 抑制剂耐药性的同时保持靶点选择性、疗效和安全性。临床前研究证明 A400 对多种 RET 变异及 CNS 渗透有强效，根据其正在进行的 I/II 期试验初步结果，A400 在晚期 RET+实体瘤患者 中表现出良好的抗肿瘤疗效。

A400 具有良好的抗肿瘤疗效，有望克服第一代选择性 RET 抑制剂的耐药性。根据 I/II 期试验初步临床数 据，A400 在晚期 RET+实体瘤患者中表现出良好的疗效，尤其对一线及二线以上晚期 RET+ NSCLC，其 RP2D (90 mg)的 ORR 分别为 74%及 66.7%。根据公开的最新非头对头数据，A400 在接受一线治疗及二线以上（从未 采用过选择性 RET 抑制剂）治疗的晚期 RET+ NSCLC 患者中表现出初步 ORR 疗效，与采用第一代选择性 RET 抑制剂普拉替尼及塞普替尼的疗效相当或更优。

5.公司积极推动多款在研产品

A140:西妥昔单抗类似物。2022 年，西妥昔单抗在亚太地区的年销售额约为 4.41 亿欧元。2017 年，西妥昔 单抗中国专利保护到期，2018 年西妥昔单抗通过价格谈判获纳入国家医保目录。虽然我国多家生物技术公司目前正在开发西妥昔单抗生物类似药，截至目前尚未有产品获得批准。2023 年 9 月科伦博泰递交西妥昔单抗 A140 的上市申请，A140 有望成为中国首款获批的西妥昔单抗生物类似药。

SKB337: PD-L1/CTLA-4 双抗。SKB337 是一款差异化的 PD-L1/CTLA-4 的双抗，SKB337 与 CTLA-4 相比 对 PD-L1 具有更高的亲和力。PD-L1 经常在肿瘤微环境中的肿瘤细胞及免疫抑制细胞上过度表达，该药物差异 化设计可能会丰富肿瘤部位的 SKB337，并降低与 CTLA-4 阻断相关的肿瘤外毒性。SKB337 于 2021 年 2 月获 得国家药监局的 IND 批准，目前正在开展对于晚期实体瘤患者的剂量递增的临床一期试验。 A289:LAG-3 单抗。A289 是一款 LAG3 单抗药物。A289 与已经上市的 LAG-3 单抗瑞拉利单抗相比具有有 利抗原亲和力、抗原特异性及热稳定性的优势，同时在抗体重链中引入了特定突变（L234A、L235A 及 G237A）， 以消除细胞毒性 ADCC 及 CDC 功能，从而降低 A289 引起不必要的免疫介导副作用的可能性。公司于 2021 年 5 月启动临床 I 期试验，预计 2023 年完成。

A296:第二代小分子 STING 激动剂。A296 是一种新型第二代小分子 STING 激动剂，采用新型非环二核苷 酸（CDN）混合双分子结构设计，用于治疗实体瘤。STING 是一种模式识别受体，通过介导促炎 I 型干扰素（IFNI）反应在激活免疫中发挥核心作用。多项已发表的临床前研究表明，STING 激动剂与免疫检查点抑制剂联合使 用时可以增强免疫治疗效果，表明 STING 激动剂具有新型免疫治疗策略的潜力。包括 A296 在内，中国有 4 款 STING 激动剂处于临床 1 期。公司设计了具有新型非 CDN 混合双分子结构的 A296，以提高药物活性、稳定性 及溶解度。公司于 22 年 4 月及 7 月分别在中国启动 1a 期试验及 1 期试验，预计将于 2025 年上半年完成 1a 期 试验，并于 2026 年上半年完成 1 期试验。 A223:JAK1/2 抑制剂。A223 为选择性抑制 JAK1 及 JAK2 两种主要类型 JAK 的小分子。 JAK- STAT 通路 是细胞因子转导细胞外信号以诱导炎症、控制免疫应答及协调造血的关键信号途径。目前全球已经有 12 款 JAK 抑制剂上市，国内有 5 款产品获批，但是目前获批准的 JAK 抑制剂存在重大安全性问题，FDA 发出了黑框警 示，包括严重感染、死亡、恶性肿瘤、血栓形成和重大不良心血管事件。 A223 配置保留靶点选择性及优化药 理特性的结构设计，在三项已完成的试验和两项正在进行的试验中展现出较好的安全性，其中大多数 TEAE 为 轻度或中度。 根据 2 期试验的初步临床数据，A223 在中重度 RA 患者中显示出良好的抗风湿疗效，接受 12 周 2mg 的 A223 与安慰剂组之间产生巨大且统计意义重大的 ACR20 差异为 35.1% （63.6% vs 28.6%）及 ACR50 差 异为 33.7% （39.4% vs 5.7%）。

A227:外周限制性 KOR 激动剂。A277 是一种新型外周限制性 KOR 激动剂，可选择性激活 KOR。 A277 被 专门设计成可限制其进入中枢神经系统，并有选择地限制其作用于脑外感觉神经及若干免疫细胞上的 KOR，从 而可最大程度减少阿片类药物诱发药物依赖、呼吸抑制及与中枢作用 KOR 激动剂有关的焦虑和幻觉。 A277 在 已完成的 1b 期临床试验中表现出潜在的疗效及安全性。公司于 2022 年 9 月在中国启动针对患有中重度瘙痒的 维持性血液透析患者的 2 期试验，预计将于 2024 年上半年完成试验。 SKB378:TSLP 单抗。SKB378 可能是一款 TSLP 单抗，用于治疗中重度哮喘患者。TSLP 是一种重要的细胞 因子，与哮喘的病理生理学有关。 哮喘可大致分为两种临床炎症表型，即嗜酸性和非嗜酸性，分别以具有不同 免疫反应模式的 2 型和非 2 型炎症为特征。 根据最近发表的研究，鉴于 TSLP 在两种类型的哮喘中的主要作 用，靶向 TSLP 并无表型限制，是一种前景良好的治疗哮喘的策略。公司于 2022 年 8 月在中国的健康受试者中 启动临床 1 期试验。

SKB336:FXI/FXIa 单抗。SKB336 是一种新型 FXI/FXIa 单抗，可作为预防及治疗全膝关节置换术（TKA） 后的静脉血栓栓塞症（VTE）的血栓栓塞性疾病的抗凝剂。FXI/FXIa 已成为具有潜力的抗凝靶点，在已发表的 临床前研究中，FXI/FXIa 缺乏会导致凝块不稳定并防止血管闭塞，这表明靶向 FXI/FXIa 可能是预防及治疗血栓 栓塞性疾病（如 TKA 后的 VTE）的安全有效策略。公司于 2021 年 7 月就预防及治疗血栓栓塞性疾病获得国家 药监局的 IND 批准，在 2021 年 7 月在健康受试者中启动 1a 期临床试验，并于 2022 年 11 月完成该试验。