数字疗法在临床试验方面有何进展？

没有临床证据的验证会导致数字疗法不被信任，并导致数字疗法的效果参差不 齐，从而影响到数字疗法行业的未来发展。

1.头部企业先驱探索卓有成效，带动数字疗法行业注重临床

数字疗法最初在美国兴起，头部企业为了证明数字疗法的临床效果进行了大量的开创 性工作。这些先驱性探索在早期取得了卓有成效的成果，并为之后数字疗法获得认可奠定 了基础。从此，数字疗法确定了需要循证证据证明临床效果的核心定义。 Pear Therapeutics（下文简称 Pear）虽然已经破产，但作为数字疗法的先驱，Pear 很早就开始了数字疗法的临床试验，以证明数字疗法的有效性。Pear 旗下的 ReSET 主要 针对患有药物依赖性精神疾病（即可卡因、大麻、兴奋剂和/或酒精成瘾）的患者。2014 年，Pear Therapeutics 进行了临床试验，并在精神病学领域顶刊 American Journal of Psychiatry 上发表了名为 Internet-delivered Treatment for Substance Abuse: A Multisite Randomized Controlled Clinical Trial 的论文。在这项为期 12 周的临床试验中，进入 10 个门诊成瘾治疗项目的成年男性和女性共 507 人被随机分配到传统疗法组（人数 =252）或传统疗法与数字疗法混合组（人数=255）。两组的治疗手段存在些许差异，传统 疗法组需要患者每周参与 4-6 小时的个人和小组咨询，混合组则将其中 2 小时的个人和小 组咨询由数字疗法替代。临床试验的主要临床终点是戒除毒品和酗酒（通过每周两次的尿 液毒品筛查和自我报告来衡量）以及退出治疗的时间。根据试验，与常规治疗相比，接受 治疗教育系统的患者的治疗退出率明显降低（风险比=0.72 [95% CI，0.57-0.92]， P=.010），戒断率增加（比值比=1.62 [95% CI：1.12-2.35]，P=.010），这种效应在进入研 究时尿液药物和/或呼气酒精筛查阳性的患者中更为明显（n=228）（比值比=2.18 [95% CI：1.30-3.68]，P=.003）。

在 2014 年于 Journal of Consulting and Clinical Psychology 上发布的名为 Adding an Internet-delivered Treatment to an Efficacious Treatment Package for Opioid Dependence 的论文则揭示了 ReSET-O 临床试验的结果。这项为期 12 周的随机平行对照 试验主要终点是坚持治疗，以及最近四周不使用阿片类药物。试验招募了 170 名阿片类药 物使用障碍患者，受试者分为传统疗法（治疗师咨询配合服用丁丙诺啡）组和传统疗法与 数字疗法混合组。数据表明，在门诊治疗和使用丁丙诺啡的同时添加 ReSET-O 数字疗法 治疗阿片类药物使用障碍在试验结束时将患者的治疗保留率提高了 14%，并减少了阿片类 药物的使用。在治疗结束时，数字疗法混合组实现不使用阿片类药物的患者比例为 75.9%，而传统疗法组为仅有 60.6%（P=0.03）。数字疗法混合组患者的保留率为 82.4%， 而传统疗法组为 68.4%（P=0.02）。试验所观察到的不良事件在类型和频率上符合大量阿 片类药物成瘾患者的预期，或与丙诺啡药物疗法相关，判定与数字疗法基本没有关联。 Pear 旗下另外一款数字疗法 Somryst 早在 2013-2014 年就在澳大利亚国立大学就进 行了随机对照试验，试验结果于 2016 年被发表在 Lancet Psychiatry 上。在这项为期 44 周的试验中，有失眠和抑郁症状但不符合重度抑郁症标准的互联网用户（18-64 岁）被按 照 1∶1 的比例，以年龄和性别分层的形式随机分配进 SHUTi（即 Somryst 前身）睡眠障 碍认知行为疗法组和 HealthWatch 组，后者是一个交互式的安慰剂对照程序。试验的主要 临床终点是 6 个月时患者的抑郁症状，通过患者健康问卷（PHQ-9）测量。共 1149 名参 与者接受 SHUTi（574 人）或 HealthWatch（575 人）的评估。与安慰剂 HealthWatch 相 比，SHUTi 在 6 周和 6 个月的 PHQ-9 量表得分上明显降低了抑郁症状（F[degrees offreedom 2,640·1]=37·2, p<0·0001）。试验未出现不良事件，证明用于失眠治疗的在线认 知行为疗法是减轻抑郁症状的实用有效方法，并且可以通过使用具有广泛传播潜力的全自 动系统来减少人群水平的抑郁症。

Akili 是儿童注意缺席多动障碍数字疗法的领头羊，在 2020 年 4 月的 Lancet Digit Health 上发表了 A novel digital intervention for actively reducing severity of paediatric ADHD (STARS-ADHD): a randomised controlled trial 的论文，详细介绍了其儿童多动症 数字疗法——AKL-T01 的临床试验。这项随机、双盲、平行组对照试验旨在评估 AKL-T01 是否能改善多动症儿科患者的注意力表现，由美国 20 家研究机构对确诊为儿童多动症且 注意力变量测试注意力表现指数得分在-1-8 分及以下的儿童患者（8-12 岁，未服用与儿 童多动障碍相关的药物）进行研究，主要临床终点是注意力变量测试注意力表现指数干预 前到干预后的平均变化。在 2016 年 7 月 15 日至 2017 年 11 月 30 日期间，共有 857 名 患者接受评估，最终，348 名患者被按照 1∶1 的比例随机分配入 AKL-T01 组（n=180） 或对照组（n=168）。从基线注意力变量测试注意力表现指数变化的人群中位数的非参数估 计值为 0-88（95% CI 0-24-1-49；p=0-0060），AKL-T01 组的注意力变量测试注意力表 现指数从基线变化的平均值（标度）为 0-93 (3-15)，对照组仅有 0-03 (3-16)。试验结论 认为，虽然数字干预还需要进一步研究，但本研究提供的证据表明 AKL-T01 可用于改善客 观测量的注意力不集中多动症儿科患者，同时将不良反应降至最低。 Better Therapeutics（下文简称 Better）则在 2022 年 7 月完成了 BT-001 治疗 2 型 糖尿病患者的首例开放标签、随机对照平行分组临床试验。该临床试验被认为是针对血糖 控制干预的处方数字疗法的最大规模试验，并成功达到了主要临床终点、次要终点及一系 列探索性终点。这一结果于 2022 年 10 月被发表在内分泌学与代谢领域的顶刊 Diabetes Care 上。

该临床试验招募了 668 名 BMI（体重指数）≥25mg/m2，且已进展到晚期和难以治疗 的 2 型糖尿病患者，其 A1c 平均基线为 8.1%。参加该临床试验的患者具有病程长（平均 11 年）、2 型糖尿病控制不佳、心血管风险高、有多种并发症及服用多种降血糖药物等特 点，是难以治疗的患者群体。Better 在临床试验开始前与 FDA 进行了多次正式沟通会，确 定了临床试验的方案：参与者被随机分为接受 BT-001 治疗和不接受 BT-001 治疗两组， 主要和次要临床终点分别为 90 天和 180 天时 A1c 平均值与基线相比的变化差异。研究的 作用是检测 BT-001 与对照组在 90 天时 A1c 的变化是否达到或超过 0.4%，以及在 180 天 时 A1c 的变化是否具有统计学意义（P<0.05）。该研究还评估了 90 天和 180 天的安全性 终点（不良事件的发生、相关性和严重程度）。相比同类临床试验，该项目有两个重要特 点：首先，在整个试验过程中，医生可以为所有参与者调整糖尿病药物；第二，随机分配 使用 BT-001 的参与者不会被强制或鼓励使用 BT-001 所包含的行为认知疗法功能。基于 这些特点，该临床试验被认为为评估疗效设立了很高的标准。 BT-001 临床试验在主要终点和次要终点上都取得了具有统计学意义和临床意义的变 化。与对照组相比，标准组在治疗 90 天后 A1c 平均变化与基线的改善具有高度统计学意 义（-0.4%，n=610，p<0.001）。与对照组相比，标准组在治疗 180 天后 A1c 平均变化与 基线的改善上同样显示出持续且具有统计学意义的变化（-0.3%，n=517，p=0.01）。更为 重要的是，对照组在 180 天中增加降血糖药物的患者数量是标准组患者的 1.5 倍。试验证明，BT-001 可以持续改善患者的 A1c 水平，整个意向治疗人群的 A1c 降幅从 90 天时的 0.3%提高到 180 天时的 0.4%，表明治疗效果持久。一半的 BT-001 患者的 A1c 指标实现 了有意义的降低（定义为降低 0.4%），其中，平均 A1c 降低了 1.3%。除了 A1c 指标下 降，该临床试验还提示了一些其他证据，如行为认知疗法剂量与 A1c 下降之间存在明显的 剂量反应，从而支持认知行为疗法作为一种作用机制；同时，患者参与度、依从性、持续 性和满意度的测量结果都是积极的，安全性也令人放心；此外，与对照组相比，BT-001 还 能改善心血管代谢，并有可能减少药物需求和降低对医疗服务的占用。

2.国内数字疗法临床试验进展迅速，临床有效性获得更多证明

随着时间的进展，越来越多的国内数字疗法企业已经逐渐意识到临床试验对于数字疗 法的必要性，并将更多的资源投入其中。 我们对中国临床试验注册中心官网的数据进行了不完全统计，2021 年 1 月 1 日至 2023 年 8 月 10 日这两年多的时间已有数字疗法相关临床试验 100 例在该中心官网正式登 记在册。根据不完全统计数据，数字疗法临床试验快速增加的趋势非常明显。在 2021 年，国内还仅有 18 例相关临床试验登记。到了 2022 年，登记的临床试验数量比之前大幅 提升了超过两倍，达到 43 例。2023 年前 7 个月已经有 39 例相关临床试验登记在册，按 此趋势，全年数字疗法临床试验数量超过 2022 年将是大概率事件。此外，从涉及的疾病 类型来看，越来越多种类的数字疗法已经开始进行临床试验的探索，已覆盖精神心理、睡 眠障碍、运动康复、糖尿病、高血压、脂肪肝、疼痛、慢性肾病、斜视弱视及近视、呼吸 慢病、言语迟缓、成瘾戒断等多种疾病领域。这正是数字疗法近年来高速发展取得进展的 真实写照。

据我们了解，国内数字疗法头部企业对于临床试验的投入有增无减，并已有不少研究 成果在学术期刊上发布，甚至被写入学科专家共识，为证明数字疗法的有效性提供了有力 的证据。 比如，作为国内数字疗法先行者的术康对于临床试验极为重视，旗下心肺运动治疗、 营养治疗和认知治疗三大管线累积开展临床试验近 40 项，是国内数字疗法行业中开展临 床试验最多的企业之一。 2022 年 1 月，江苏省人民医院心血管内科杨刚团队在 Clinical Rehabilitation 杂志上 发表了学术论文 A novel model of home-based, patient-tailored and mobile application-guided cardiac telerehabilitation in patients with atrial fibrillation: A randomised controlled trial。这一研究证明了远程居家心脏康复模式对房颤患者射频消融 术后康复有积极影响。在这项为期 12 周的随机对照试验中，接受利用远程监控移动应用 指导的居家康复干预的患者干预组的平均 VO2peak（评价不同人群有氧工作能力）有明显 增加，从基线 19.1±4.7ml/（min kg）提升到 27.3±5.6 ml/（min kg）的水平；接受传统 干预模式的对照组的同一指标在干预前和干预后则分别为 18.7±4.9 ml/（min kg）和 22.9±6.3 ml/（min kg），显然，干预组入组患者的有氧运动能力组间分析结果明显更好， 且比对照组患者表现出更好的坚持性。此外，干预组患者自我报告的体力活动量比对照组也有更大提高。

2022 年 7 月，由中国康复医学领航人励建安教授牵头的“远程监控下运动对新冠出院 患者的康复影响”临床研究完成，并在影响因子高达 10.139 的呼吸道医学顶刊 THORAX 上发表学术性文章 A telerehabilitation programme in post-discharge COVID-19 patients (TERECO): a randomised controlled trial。这是当时极个别发表在 THORAX 杂 志上的关于新冠出院患者运动康复方面的专业文章。研究证明，术康数字疗法能通过远程 智能评估，为新冠肺炎患者制定个性化的运动处方，经过远程指导、智能监测、智能优 化、智能随访，从生活方式对患者进行干预，实现远程居家运动康复，提高患者心肺耐 力，达到康复目的。这项为期 6 周的临床研究结束后，使用术康数字疗法进行运动的患者 在 6 分钟行走测试中的平均距离平均提高 15%，达到 588.4 米，接近同龄健康人水平 （624 米），有特别明显改善。 2021 年 2 月，术康在 JMIR Mhealth and Uhealth 上发表了学术论文 Efficiency of an mHealth App and Chest-Wearable Remote Exercise Monitoring Intervention in Patients With Type 2 Diabetes: A Prospective, Multicenter Randomized Controlled Trial。这个据 称是国内首个使用健身 App 和心率带远程监测 2 型糖尿病患者规定运动量的随机对照试验 证明，使用术康 App 和心率带对参与者进行远程监测，或使运动计划的效率高于不进行监 测的情况，对于糖尿病患者而言或许更为有效。在这项随机对照试验中，无严重并发症或 合并症的 2 型糖尿病患者被分配到干预组或对照组。两组参与者都被要求每周至少进行 150 分钟的中强度及以上运动。干预组的参与者被要求佩戴胸带，按照术康数字疗法上的 锻炼视频进行锻炼，应用程序将记录心率、锻炼时间和锻炼强度。对照组的参与者则进行 传统跑步机进行锻炼，并自行报告运动强度和持续时间。在为期 3 个月的运动计划前后， 尽管对照组自我报告的运动时间长于干预组（对照组平均 214 分钟/周，干预组平均 193 分钟/周），且对照组比干预组有更高比例的参与者达到了 150 分钟中强度及以上运动的目 标（对照组 71%，参与者 41%），但与对照组相比，干预组的心肺耐力提高幅度更大（平 均差异-2.0 bpm vs 1.0 bpm；P=.02），体脂率下降幅度更大（平均差异-1.8% vs -0.8%； P=.01）。此外，尽管两组在降低血红蛋白 A1c 水平方面没有差异，但与对照组相比，干预 组中有更多的参与者停止服用抗糖尿病药物或由内分泌专家降低了药物剂量。

在数字疗法较为擅长处理的精神心理类疾病方面，国内数字疗法行业也已有不少证明 其有效性的研究结果。比如，波克医疗于 2022 年 7 月发表在 JMIR Serious Games 上的 Effect of the “Art Coloring” Online Coloring Game on Subjective Well-Being Increase and Anxiety Reduction During the COVID-19 Pandemic: Development and Evaluation 证明了游戏化数字疗法在新冠肺炎疫情期间无法获取线下服务干预的前提下可以有效提高 患者的主观幸福感并减少焦虑。2021 年 1 月，波克医疗开发了基于循证证据的涂色干预 包，并将其上传到一款覆盖全球近 150 万玩家的在线涂色游戏中。全球玩家参与了 4 轮涂 色游戏，分别为以敬畏、粉色、自然和蓝色为特征的图片或 4 轮无关图片。通过评估 1300 多名参与者干预前一周、完成每轮涂色后和干预后的主观幸福感和焦虑状况。与一般 对照组相比，干预组的主观幸福感获得显著增加，焦虑则显著降低。这些结果表明在线心 理干预（如填色游戏）对特定时期的心理健康是有效的，同时，在已有商业游戏中嵌入科 学的心理干预措施是可行的，可以填补心理危机方面的空白，并在特定时期（如新冠肺炎 疫情期间）为更广泛的人群提供服务。

数字疗法作为新兴的认知障碍防治工具的效果已得到初步认可，和家健脑就在认知功 能早期筛查和训练方面进行了临床实证研究。其中，临床试验显示其针对轻度认知障碍 （MCI）的早期筛查系统的敏感性为 84.9%，特异性为 85.1%，研究的结果发表在国际权 威期刊 Journal of Medical Internet Research。与此同时，和家健脑的认知功能康复训练 系统也进行了多中心的随机对照试验研究。结果显示，使用其产品进行 8 周的康复训练， 可提升轻度认知障碍患者的 MoCA 评分达 20.1%，且通过功能核磁共振发现患者的记忆环 路和大脑功能网络得到改善。这一结果也发表在阿尔茨海默病研究方面的国际权威期刊 Alzheimer's Research & Therapy 和 American Journal of Geriatric Psychiatry 上。目前， 该产品已在福建、广东、海南和湖南等多个省份推广应用。此外，和家健脑还在卫生经济 学方向进行了初步研究。2021 年 5-8 月，和家健脑在三明永安开展了为期 3 个月共覆盖 20979 人次的老年痴呆筛查工作。项目结束后，和家健脑与当地卫健委共同进行了初步的 卫生经济学评价。在充分考虑直接医疗花费、往返交通成本和时间、医疗人员成本和单次 筛查时间等多方面因素后，测算采用和家健脑的筛查模式与传统筛查方式在筛查效率上可 提升 84%，筛查成本可节约 73%。鉴于和家健脑智能快筛在认知症早期发现的医疗价值和 社会场景下对认知症全面防治的积极意义，这款应用获得“2023 年福建省科学技术进步二 等奖”。未来，和家健脑将进一步在更多的筛查项目上重复考虑患者后续治疗及转归等因 素，进行更细化、更精确的卫生经济学评价。

已发表在《中华神经医学杂志》2023 年 5 月第 22 卷第 5 期上的《前驱期阿尔茨海默 病的简易筛查中国专家共识(2023 年版)》中则将早期阿尔茨海默病的筛查方式分为神经心 理评估、外周生物标志物、影像学与电生理学检查。博斯腾的数字疗法在神经心理评估中 的电子版认知评估和数字化行为评估工具被写入了专家共识。共识的电子版认知评估部分 提到，由于智能手机及微信等社交软件在中老年人中的普及性增加，通过移动互联网可显 著扩大可触达的人群和筛查范围，并节约大量的人力资源。如博斯腾的 3min 游戏化认知 评估已有超过 1700 余万人完成在线测试评估。微信的信息化平台还有助于社区和政府对 认知障碍高风险人群的信息化管理和社会化认知障碍防控。 在数字化行为评估方面，词汇语义指标（AUC=0.80）和声学指标（AUC=0.77）可以 较好地区分轻度认知障碍组与正常认知组。其中，语义指标（AUC=0.77）识别 Aβ+的轻 度认知障碍患者的效果明显优于声学指标（AUC=0.58），识别尚未出现明显认知损害的 Aβ+人群也有一定的敏感性（AUC=0.61）。由博斯腾基于语音指标开发的数字化认知障碍 筛查工具内置引导语。患者通过语音交互完成认知评估测试，并从测试过程中记录的语音 信息、提取的语音特征与认知评估结果进行 AI 模型融合共同得出测试结果。目前，该论文 正在投稿流程中。另外，认知障碍自动化语音识别分析软件耗时仅需两到三分钟，通过描 述图片、收集患者语音、分析语段中停顿比率来探索筛查及诊断用新型标志物。在国内多 中心进行检测发现，与健康老年人相比，分析语段中停顿比率指标在遗忘型轻度认知障碍 患者和阿尔茨海默病患者中均显著下降；分析语段中停顿比率应用于阿尔茨海默病与健康 老年人分类时的 AUC 为 0.84，应用于遗忘型轻度认知障碍老年人和健康老年人分类时的 AUC 为 0.74，这一结果同时也在国际公共语音数据集 Pitt 数据库中得到较好验证。以此为 代表的电子版神经心理测试和数字化行为评估被认为对早期阿尔茨海默病的识别分别可达 到Ⅱb 级证据和Ⅲa 级证据，属于 B 级推荐。能够被写入专家共识，也说明了数字疗法得到 了学科专家的认可。

IBT 无疆科技于 2023 年 1 月发表在 Child and Adolescent Psychiatry and Mental Health 上的学术论文 Computer-based multiple component cognitive training in children with ADHD: a pilot study 证明了儿童多动症患者无论选择针对多动症关键执行功 能障碍的执行功能训练（定向认知训练），还是针对其他执行功能的一般执行功能训练（一 般认知训练）并无效果上的明显区别。在本项研究中，两组患儿均需在两个月完成 48 节 训练课。结果显示，认知训练可以改善多动症症状和执行功能——多动症执行功能训练组 和一般执行功能训练组在多动症评定量表中的多动症症状和 CANTAB 评估中的执行功能方 面都有显著改善，但两组在改善程度上没有明显差异。分组分析表明，基线时 ADHD-RS 总分小于或等于 28 分的儿童在接受 ADHD 执行功能训练后有更大的改善。此外，症状严 重程度较低的人可能会从针对主要多动症执行功能障碍的训练中获益更多。 正岸科技于 2023 年 3 月在 JAMA Network Open 上发表的学术论文 Digital Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia Using a Smartphone Application in China: A Pilot Randomized Clinical Trial 对基于智能手机且适应中国文化的失眠障碍数字化认知行 为疗法“入眠”与使用相同应用程序的睡眠教育的疗效进行了比较，与睡眠教育相比，数字 化认知行为疗法可以改善失眠的严重程度。在这项临床试验中，使用数字化认知行为疗法 的干预组和使用同一应用进行睡眠教育的对照组均使用基于中文智能手机、界面相同的应 用程序，试验为期 6 周，并分别进行 1 个月、3 个月和 6 个月的随访。结果显示，对照组 和干预组患者相应指标在干预后都有明显改善，且效应大小较大。与对照组相比，干预组 的一些睡眠日记测量和自我报告量表显示出更大的改善，如总睡眠时间（平均值[标准 差]：3 个月，403.9 [57.6]分钟 vs 363.2 [72.3]分钟；6 个月，420.3 [58.0]分钟 vs 389.7 [59.4]分钟）和睡眠效率（平均值[标度]：3 个月，87.4% [8.3%] vs 76.7% [12.1%]；6 个 月，87.5% [8.2%] vs 78.1% [10.9%]）均有提升。

2023 年 7 月，心景科技在《中华神经医学杂志》上发表了题目为《虚拟现实技术治 疗对慢性失眠患者睡眠质量、睡眠结构及神经心理特征的影响》的论文。该临床研究试图 探讨虚拟现实技术治疗对慢性失眠患者睡眠质量、睡眠结构及神经心理特征的影响。这一 临床试验选择了自 2021 年 10 月至 2022 年 4 月就诊于天津医科大学总医院神经内科门诊 的 51 例慢性失眠患者为研究对象，时间持续 6 周，依据患者意愿分为 VR 联合药物治疗组 与单纯药物治疗组。其中，单纯药物治疗组患者采用非苯二氮卓类药物联合褪黑素受体激 动剂、五羟色胺再摄取抑制剂治疗。VR 联合药物治疗组患者在上述药物治疗的基础上添加 每周五天、每天 30 分钟的 VR 技术治疗。治疗前、治疗 6 周后应用多种量表及测试评估患 者的主观睡眠质量、焦虑抑郁情绪、总体及单项认知功能及睡眠结构。治疗 6 周后，无论 是与单纯药物治疗组还是去治疗前相比，VR 联合药物治疗组患者的 PSQI（匹茨堡睡眠质 量指数）、ISI（失眠严重程度指数）及 HAMD（汉密尔顿抑郁量表）及 HAMA（应用汉密 尔顿焦虑量表）评分均明显降低，高频耦合带（HF）睡眠比例明显升高，低频耦合带 （LF）睡眠比例、LF/HF 值明显降低。该临床试验证明 VR 技术联合药物治疗较单纯药物 治疗可更有效地改善慢性失眠患者的主观睡眠质量和睡眠结构、减轻抑郁焦虑情绪、改善 记忆力和注意力。 限于篇幅，本白皮书仅展示了极少部分的数字疗法临床试验。除了上述数字疗法的临 床试验，目前还有很多数字疗法临床试验正在进行之中，近年来的增加趋势也十分明显。 这些临床试验将会在未来几年陆续取得成果，值得期待。