如何看待济川药业BD业务成长性？

近年公司宣布与天境生物、恒翼生物等生物医药公司展开 BD 合作。

1、强强联手，与天境生物合作生长激素

2021 年 11 月 11 日，济川药与天境生物签署《独家开发、生产及销售合作协议》， 天境生物将授予济川 TJ101 在中国大陆地区进行开发、生产、商业化的独家许可。济川将 向天境生物支付 2.24 亿元的首付款以及不超过 17.92 亿元的开发及销售里程碑付款以及 一定比例的 IP 授权提成。

TJ101 最早由韩国公司 Genexine 研发，2015 年 10 月天士力、康桥资本与 Genexine 达成合作并成立合资公司天视珍，以 2000 万美元的价款和许可使用费，引进 了包括 TJ101 在内的三款进入临床研究产品的中国区权益及两款临床前产品的全球权益。 2017 年天境生物与天视珍合并获得了 TJ101 的相关权益。 该款伊坦生长激素是基于创新型杂合 Fc 融合蛋白技术开发的一种高度差异化、长效 重组人生长激素，拥有较长的半衰期，能够延长给药间隔，为患者带来更好的治疗体验和 效果。而且，与聚乙二醇化 rhGH 药物相比， 伊坦生长激素在长期安全性方面也具有潜在 优势。根据此前 II 期临床数据，每周或每两周用药的 TJ101 在功效上与每日使用短效生长激 素相当，且耐受性与市售的短效产品效果相当。

2021 年 2 月，天境宣布完成 TJ101 III 期临床试验的首例患者给药并于 2022 年 5 月 完成患者入组。根据 2023 年 1 月公司相关展示材料，预计 2023 年天境将完成 TJ101 针 对 PGHD 的 III 期临床，并有望于 2023 年或 2024 年在国内递交 NDA。 目前国内共有 8 家公司的重组人生长激素产品获批上市，其中国内 6 家公司为：金赛 药业、安科生物、未名海济、新湾生物、深圳科兴药业、联合赛尔，海外 2 家为诺和诺德 与韩国 LG 生命科学。而长效生长激素制剂产品仅有长春高新旗下的金赛药业持有批文， 该产品从 2007 年启动 III 期临床并在 2014 年获批。

目前国内已上市/在研长效生长激素采用的技术路线包括 PEG 修饰、融合蛋白、微球、 脂质体、定点突变等，其中金赛药业、安科生物、特宝生物均采用 PEG 修饰的技术路径， 而 TJ101 是国内唯一进行 III 期临床试验且基于 Fc 融合蛋白的长效生长激素。根据天境生物测算，目前国内约有 340 万 PGHD 患儿，但多数重组人生长激素需要 每日注射、治疗不便，导致患儿依从性较差、影响治疗效果。若能达到潜在市场 15%～ 25%的市场份额，有望实现 30-50 亿元的销售峰值。

另一方面，对应天境生物卓越的研发能力，济川药业则拥有强大的儿科药销售团队， 覆盖全国 30 个省份和直辖市内超过23,000家各级医院。本次合作中天境生物将继续主导 该产品用于治疗儿童生长激素缺乏症的3期临床试验，以及生产、持续工艺优化和新剂型 的开发，并与济川药业紧密合作，分担成本。同时天境生物将作为申请人负责向 NMPA 递交 TJ101 的上市申请，并向济川供药。而济川将就TJ101合作拓展其他新适应症，并 在该产品获批后负责在中国市场进行商业化推广，天境生物将会在临床、生产及学术等多 方面提供支持。此次合作将联合天境生物在创新生物研发及生物药生产方面的优势，以及济川药业在 儿科药品准入及零售端的广阔覆盖和成熟经验，为 TJ101 的后续开发及产品商业化奠定扎 实基础。

2、其他BD合作项目以及激励要求

2022 年 11 月 6 日，济川发布公告，与恒翼生物签署独家合作协议，合作协议涉及 2 个 BD 品种：（1）PDE4 抑制剂医药产品以及组合产品（完成临床二期），（2）蛋白酶 抑制剂医药产品（处于临床三期）。根据协议济川将支付首付款不超过 1.8 亿元，开发里 程碑付款不超过 1212.5 万美元，销售里程碑不超过 2000 万美元，并与恒翼生物按照 1:1 比例共同承担两个品种后续的研发费用，1:1 比例进行销售利润分成。后续推广销售环节 由济川药业独家负责。 根据披露信息，PDE4 抑制剂涉及的适应症包括：中重度斑块型银屑病、轻中度特应 性皮炎适应症。蛋白酶抑制剂涉及适应症为改善选择性肠切除术患者肠道功能的恢复、减 少术后肠梗阻。

2.1、PDE4抑制剂合作

由于在免疫细胞中，催化 cAMP 水解主要依赖 PDE4，因此 PDE4 抑制剂主要通过阻 止水解 cAMP，增加细胞内 cAMP 的浓度，从而抑制免疫活动。 1990s 德国先灵公司开发了第一代的 PDE4 抑制剂洛利普兰，用于抗抑郁的治疗，因 胃肠道副作用停止了。日本明治精工株式会社开发洛利普兰用于治疗哮喘和 COPD（慢阻 肺）的治疗，而后也因药物导致强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应使临床应用受 到限制。第二代 PDE4 代表性药物为 GSK 的西洛司特，其针对 COPD 适应症的不良反应 低于洛利普兰，但由于被质疑有效性并未获得美国 FDA 批准上市。

目前全球上市的 PDE4 抑制剂主要为阿斯利康的罗氟司特、安进的阿普司特（阿普米 司特）以及辉瑞的克立硼罗，三者中以阿普司特的全球销售额最高，2014 年于美国上市 成为过去 20 年中首个获批用于银屑病的口服药物，也是过去 15 年中首个获批用于 PsA 的口服药，目前该药品在美国获得的适应症包括银屑病关节炎、中重度银屑病、白塞病相 关的口腔溃疡等 3 类自免疾病，而至 2021 财年销售额已达 22.49 亿美元。 2022 年阿普司特于国内获批上市用于治疗银屑病。目前已有包括海正、华润双鹤、 先声等多家公司参与对阿普司特制剂的仿制（化合物专利于 2023 年 3 月到期）。2023 年 3 月石药集团旗下欧意药业已获得阿普司特注册批件。

对比其他两款 PDE4 抑制剂，罗氟司特作为首款口服抗炎类 COPD 新药在面对噻托 溴铵以及其他吸入剂型的复方药物时没有取得明显优势，克立硼罗作为软膏在轻至中度过 敏性皮炎实际临床治疗中也未能成功取代糖皮质激素。因此在本次济川和恒翼的合作的口 服 PDE4 抑制剂适应症选择上也首选了与阿普司特存在重叠的中重度斑块型银屑病。

根据 Frost & Sullivan 测算，我国银屑病的患病人数从 2016 年的 649.9 万人增长至 2020 年的 663.7 万人，复合增速在 0.5%，发病率较为稳定。根据 2018 版中国银屑病诊 疗指南，对于中重度斑块状银屑病患者，药物治疗包括维 A 酸类、免疫抑制剂（如 MTX、 环孢素、雷公藤制剂）和生物制剂等。目前常用于银屑病临床治疗的生物制剂包括肿瘤坏 死因子α拮抗剂（依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗）、IL-12/23 拮抗剂（乌司奴单 抗）和 IL-17A 拮抗剂（司库奇尤单抗）。预计至 2025 年和 2030 年国内银屑病市场规模 在 235 亿元和 527 亿元，而特应性皮炎患病人数从 2016 年的 6060 万人增至 2020 年的 6740 万人，预计 2025 和 2030 年的市场规模将达到 235 亿元和 294 亿元。

从已上市 PDE4 抑制剂终端销售情况来看，根据米内网数据显示，克立硼罗 2022H1 在城市公立医院的销售额为 2687 万元，同比增长 121.1%，仍处于上市初期迅速放量阶 段，而阿普司特尚未有销售数据的统计，由于药品于 2021 年 8 月国内获批，预计 22H2 将在医院终端开始实际销售。 据报道，恒翼生物（Newsoara Biopharma）于 2018 年 5 月与 vTv Therapeutics 签订合作协议，获得由后者研发的 PDE4 抑制剂 HPP737 胶囊在中国和环太平洋地区的 开发和商业化权益，开发的适应症除银屑病外，还包括慢性阻塞性肺病（COPD)。根据 vTv 披露信息，2021 年 9 月 vTv 完成了 HPP737 在健康志愿者中进行的多剂量 递增研究， HPP737 的治疗表现出良好的安全性。在不良反应方面，临床前和临床数据表 明 HPP737 可能没有其他正在开发的 PDE4 抑制剂的常见副作用。

2.2、蛋白酶抑制剂

除 PDE4 抑制剂以外，济川还与恒翼就另一款蛋白酶抑制剂产品达成了合作。该蛋白 抑制剂可抑制包括胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等消化酶的活性，阻断肠道黏膜屏障破坏的下 游效应，从而改善腹腔手术后胃肠功能恢复，减少术后肠梗阻（POI，亦称术后肠麻痹）。 POI 作为常见的腹部手术引起的胃肠动力障碍性疾病，目前治疗手段较为有限。POI 是大多数腹部手术后出现的一种强制性应激反应，肠段之间缺乏协调性运动可能是其发生 的基础。临床表现为术后恶心呕吐、腹胀、排气排便延迟以及食物耐受不良。目前 POU 的发生机制目前尚未完全阐明。目前快速康复治疗（Fast track surgery，FTS）提出了一 系列控制肠麻痹，促进肠道功能恢复的措施，包括硬膜外止痛，使用阿片类受体拮抗剂， 减轻炎症反应，鼓励患者尽早进食和下床运动等。

国内住院手术人次保持高速增长，尚未有相同适应症产品获批。根据卫生健康统计年 鉴及公司公告数据，2015～2019 年国内住院手术人次每年保持 11.2%的高速增长，目前 每年约有 8000 万台手术，其中腹盆腔手术占比在 20%，而临床上用于选择性肠切除术患 者肠道功能恢复，减少肠梗阻的方法较为有限，目前尚未有与该款蛋白酶抑制剂相同适应 症的产品获批上市。

2021 年 5 月恒翼生物与 Palisade Bio 宣布完成评估广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂的口服 制剂 LB1148 中国关于加速与胃肠 (GI) 手术相关的肠功能恢复的 II 临床试验。此前在美 国的 I 期试验中，与入院时基于账单代码的预期住院时间相比，LB1148 治疗患者的住院 时间显着减少了 1.3 天。目前 LB1148 的两项适应症（1）减少腹部或盆腔手术后腹腔内 粘连的形成；（2）治疗小儿先天性心脏病修复手术后伴有肠道低灌注损伤的胃肠道功能 障碍已经获得 FDA 授予快速通道认定（Fast Track Designation）。根据 Insight 数据库 显示，目前 LB1148 国内 III 期临床试验已获得伦理批件并于 2023 年 2 月公示临床信息， 拟入组 410 名受试者。

济川药业除了已公告与天境生物、恒翼生物展开 BD 合作以外，根据公司 2022 年 8 月发布的股权激励计划，激励考核目标包括 2022-2024 年公司每年引进品种不少于 4 个 的目标。预计后续公司仍将有更多引进品种丰富公司产品矩阵。