石药集团各领域管线有何进展？

慢病领域重点布局大适应症。

1.多款抗肿瘤大分子创新药进入关键临床阶段

多款大分子药物进入关键临床阶段。公司在双抗和 ADC 等大分子药物管线上进行了广泛布 局，针对 HER2、EGFR、Trop2、Claudin 18.2 等靶点，研发多个临床阶段的药物，适应症主要集 中于胃癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等实体瘤大适应症。其中 KN026（HER2 双抗）、DP303c （HER2 ADC）、SYS6010（EGFR ADC）和 SYSA1801（CLDN18.2 ADC）等管线进展较快，已进 入关键临床阶段。

(一)EGFR ADC：启动两项 EGFR 突变 NSCLC 的关键临床

亟需新型疗法克服 EGFR-TKI 耐药问题。表皮生长因子受体（EGFR）在多种肿瘤（如肺癌、 头颈癌、结直肠癌）细胞表面高表达。尽管关于 EGFR 突变 NSCLC 治疗取得了巨大进展，主要 疗法有酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）和 EGFR 单抗（如西妥昔单抗及帕尼单抗）等，但 EGFRTKI 获得性耐药仍然是一个亟待解决的问题。近年来多种靶向 EGFR 的 ADC 和双抗药物成为研 发热点，并展现出更好的临床效果。 SYS6010 是石药集团开发的一款新型 EGFR ADC，由高亲和力的 EGFR 人源化 IgG1 单克隆 抗体，通过可裂解的 GGFG 四肽连接子与新型拓扑异构酶 I 抑制剂（JS-1）偶联组成，并采用优 化的药物抗体比（DAR 值=8），在增强疗效的同时，降低血液毒性和脱靶效应，提高患者耐受性。

SYS6010 有望破局肺癌 EGFR-TKI 耐药。临床前研究显示，SYS6010 可剂量依赖性地抑制 免疫缺陷小鼠中的 EGFR 突变或高表达的肿瘤，并且对一代 TKI 吉非替尼耐药的非小细胞肺腺癌 PC9-GR、L858R/T790M 双突变的非小细胞肺癌 NCI-H1975，以及对三代 TKI 奥希替尼耐药且 Ex19del/T790M/C797S 三突变的非小细胞肺癌 PC9-DTC 等移植瘤模型均有显著的抗肿瘤作用，药 效均显著优于基于 MMAE 或 Dxd 等成熟毒素的对照 ADC 药物。 SYS6010 整体耐受性良好。公司在 2025 年 AACR 年会上公布了 SYS6010截至 2025 年 1 月 10 日的 I 期临床研究初步结果，共纳入 269 例患者，其中包括 164 例非小细胞肺癌患者，既往治 疗线数的中位数为 3 线（范围 1-11）。SYS6010 仅在 6.4 mg/kg 发生 1 例 DLT（4 级血小板计数降 低），未达到 MTD。尽管 97.8%患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），≥3 级 TRAEs 发生率为 49.8%，主要为血液学毒性，包括白细胞减少（47.8%）、贫血（46.1%）、恶心（46.1%）、血小板减 少（44.8%）等，多数可通过剂量调整或支持治疗管理。

SYS6010 展现出优秀的疗效。在 224 例可评估晚期实体瘤患者中，客观缓解率 ORR 为 31.3%， 疾病控制率 DCR 为 85.3%；在 4.8 mg/kg 组，ORR 达 37.5%，DCR 达 83.0%。

在 102 例 EGFR 突变非鳞 NSCLC 患者中，ORR 为 39.2%，DCR 达 93.1%；其中单纯 EGFRTKI 耐药的 EGFR 敏感突变非鳞 NSCLC（n=19）：ORR 高达 63.2%，DCR 为 94.7%；而 EGFRTKI 和含铂化疗双耐药的 EGFR 敏感突变非鳞 NSCLC（n=78）：ORR 为 33.3%，DCR 为 92.3%。SYS6010 在EGFR-TKI 耐药 NSCLC 患者中展现的高缓解率，验证其有望克服 TKI 耐药问题。 SYS6010 获得 2 项 FTD 和 1 项 BTD。目前 SYS6010 已获得美国 FDA 授予的两项快速通道 资格，用于 EGFR 高表达，接受含铂化疗和 PD-L1 耐药的晚期鳞状非小细胞肺癌，以及 EGFR 靶 向治疗耐药/复发，或不适合接受 EGFR 靶向治疗 EGFR 突变的 NSCLC。并在中国被纳入突破性 治疗品种。SYS6010 已被 CDE 授予经 EGFR-TKI 和含铂化疗治疗失败的 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 突破性治疗。

SYS6010 已启动两项关键临床研究。2024 年 8 月 26 日，公司启动了 SYS6010 联合奥希替尼 一线治疗 EGFR 突变型局部晚期或转移性 NSCLC 的 Ib/III 期临床研究。2023 年 3 月 18 日，公司 启动了 SYS6010 的首个 III 期临床试验，旨在评估 SYS6010（剂量 4.8mg/kg）在 EGFR-TKI 治疗 失败的 EGFR 突变型局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的安全性与有效性，计划入组 380 名患者， 主要研究终点为 PFS，该研究为国内第二款进入 III 期临床阶段的 EGFR ADC。

(二)HER2 ADC：两款产品启动四项 III 期临床研究

（1）JSKN003：新型靶向 HER2 双表位的抗体偶联药物（ADC）

JSKN003 是由康宁杰瑞开发的靶向 HER2 双表位的抗体偶联药物（ADC），通过其糖基定点 偶联技术平台，将拓扑异构酶 I 抑制剂连接至抗 HER2 双特异性抗体 KN026 的 N 糖基化位点，可 通过细胞内吞释放拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，进而发挥抗肿瘤作用。

石药集团获得 JSKN003 国内开发及商业化授权。2024 年 9 月，石药集团全资子公司津曼特 生物与康宁杰瑞签订了独家授权许可协议，获得 JSKN003 在中国大陆的开发和商业化权利。根据 协议，津曼特生物将支付 4 亿元首付款，最高 8.3 亿元的研发及监管里程碑付款，以及最多 18.5 亿元的销售里程碑付款，并按销售额支付两位数分成。 JSKN003 展现广泛抗瘤活性和良好的安全性。JSKN003 在 HER2 高表达实体瘤、抗 HER2 药 物耐药人群及铂耐药卵巢癌患者中均展现出良好安全性与广泛抗肿瘤活性，具备成为新一代 HER2 ADC 药物的临床潜力。

1）在中国进行的 JSKN003-102 研究中，共纳入 46 例 HER2 表达（IHC≥1+）的晚期实体瘤患 者，JSKN003 单药 Q3W 给药展现出良好耐受性，未出现剂量限制性毒性（DLT）或治疗相关死 亡，仅 13%患者出现≥3 级不良反应，主要为淋巴细胞减少和中性粒细胞减少，ORR 达 51.4%， DCR 为 91.9%，其中 HER2 IHC 3+患者的 ORR 高达 76.5%，显示在高表达人群中具有显著疗效。 2）在 JSKN003-101 与 JSKN003-102 的联合分析中，共纳入 24 例 HER2 IHC 3+晚期实体瘤患 者，ORR 也达到 72.7%，DCR 高达 95.5%，且在接受过抗 HER2 ADC 治疗的患者中 ORR 仍可达 80%，显示该药物在重度预处理及耐药患者中仍具疗效潜力。 3）在一项针 27 例铂耐药卵巢癌（PROC）患者的汇总分析中，JSKN003 同样展现出跨 HER2 表达水平的抗肿瘤活性，其中 HER2 表达（IHC 1+–3+）患者 ORR 为 61.1%，即便在 HER2 IHC 0 患者中也有 2 例达到部分缓解，总体 ORR 为 59.1%，常见不良反应为贫血、腹泻、恶心等 1–2 级事件，治疗相关 3 级不良事件仅发生于 2 例患者，未见停药或死亡。

JSKN003 开展多项 III 期临床研究。尽管 HER2 ADC 领域已有多个获批产品，如 Enhertu（DS8201，阿斯利康）和 Kadcyla（T-DM1，罗氏），但仍存在耐药性、HER2 低表达患者疗效不足等 挑战。JSKN003 作为国产 HER2 ADC 领先项目，目前正在澳大利亚开展 I 期临床研究，同时在中 国开展三项 III 期临床研究。 2024 年 12 月，JSKN003 在中国启动对照研究者选择化疗治疗二线及以上治疗的铂耐药复发 性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者Ⅲ期临床试验。2025 年 2 月，JSKN003 在中国启 动对照 TDM1 治疗二线及以上 HER2 阳性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验。2025 年 3 月，JSKN003 单 药治疗铂耐药复发性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者获得突破性治疗认定。

（2）DP303c：自研 HER2 单抗-MMAE 偶联药物

DP303c 采用位点特异性偶联技术平衡疗效与安全性。DP303c 是石药集团自主研发的首个靶 向 HER2 的抗体药物偶联物（ADC），主要用于治疗 HER2 阳性的多种实体瘤，包括胃癌、乳腺癌 和其他相关癌症，已获得 FDA 孤儿药认证。DP303c 采取了位点特异性偶联技术，即定点酶法偶 联将抗 HER2 抗体与细胞毒素 MMAE 精确连接，确保药物的均一性和稳定性，平均药物抗体比 值（DAR）为 2.0，使细胞毒性药物有效负载，提高抗癌活性的同时又避免过量毒性。 DP303c 在 HER2 低表达肿瘤中也表现出疗效。传统 HER2 靶向疗法（如曲妥珠单抗）主要 针对 HER2 高表达患者。临床前研究发现，DP303c 对 HER2 高表达和低表达的癌细胞均表现出显 著的抑制作用，其抗肿瘤活性与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）相当，临床开发和应用潜力巨大。

DP303c 展现出良好的临床疗效。2024 年 8 月，DP303c 治疗 HER2 表达的晚期实体瘤的 I 期 临床研究结果发表在国际期刊 NPJ Precision Oncology (IF 7.9)。研究结果显示，DP303c 在 HER2 表达的晚期实体瘤，尤其是 HER2 表达的乳腺癌中展现出良好的疗效。DP303c 在 HER2 阳性乳腺 癌患者中显示出 51.5%的客观缓解率（ORR）和 77.3%的疾病控制率（DCR），中位无进展生存期 （PFS）为 6.4 个月。2024 年 2 月，DP303c 启动二线及以上 HER2 阳性晚期乳腺癌Ⅲ期临床试验。

DP303c 展现出良好的体内稳定性。DP303c 的药代动力学特征良好，在 1.0 mg/kg 至 4.0 mg/kg 剂量范围内表现出较长的半衰期和较低的清除率，在 3.0 mg/kg 剂量水平下，DP303c 的半衰期为 2.9 天，显示出良好的体内稳定性。

(三)HER2 双抗：聚焦乳腺癌和胃癌适应症

KN026 可双重阻断 HER2 的两个非重迭表位。KN026 是康宁杰瑞采用 Fc 异二聚体平台技术 (CRIB)开发的抗 HER2 双特异性抗体，可同时结合 HER2 的两个非重迭表位，导致 HER2 信号阻 断，优于曲妥珠单抗或者帕妥珠单抗单用，可达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，如展示 出更高的亲和力，在 HER2 阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用。同时，KN026 对 HER2 中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。 石药集团获得 KN026 国内开发及商业化授权。2021 年 8 月，石药集团全资子公司津曼特生 物获得康宁杰瑞的在研产品 HER2 双特异性抗体 KN026 在乳腺癌及胃癌领域的独家开发及商业 化授权。

KN026 获突破性疗法认定。2023 年 11 月，KN026 联合化疗获得 NMPA 纳入突破性治疗药物 品种名单，适应症为联合化疗药物用于一线标准治疗（曲妥珠单抗联合化疗）失败的 HER2 阳性 局部晚期、复发或转移性的胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）。 KN026 关键性 II/III 期临床研究取得积极结果。2024 年 9 月，KN026 联合治疗 HER2 阳性晚 期不可切除或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌的 II 期临床研究结果在 2024 年 ESMO 年会上发表。 研究结果显示，KN026 联合治疗在二线及以上 HER2 阳性胃癌/胃食管结合部腺癌患者中具有突出 的疗效，安全性良好。 2025 年 4 月 30 日，石药集团宣布 KN026 关键性 II/III 期临床研究（KC-WISE）的期中分析 结果，KN026 联合化疗用于至少接受过一种系统性治疗（必须包含曲妥珠单抗联合化疗）失败的 HER2 阳性局部晚期、复发或转移性胃癌的 KC-WISE 研究，达到预先设定的 PFS 终点，并具有 OS 获益趋势。

KN026 三项大适应症有望近三年内递交 BLA。目前，KN026 联合化疗用于 HER2 阳性胃癌 二线治疗（已获得 NMPA 突破性疗法认定），以及 KN026 联合多西他赛（白蛋白结合型）用于 HER2 阳性乳腺癌一线治疗和 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗的三项 III 期临床正在积极入组中，有 望近三年内分别递交 BLA。

2.延伸布局慢病管理领域高潜力赛道

慢病领域重点布局大适应症。公司在代谢和心血管领域进行了重点布局，包括 GLP–1 受体激 动剂 TG103 用于治疗糖尿病和肥胖，ActRII A/B 单抗 JMT206 与司美格鲁肽或其他 GLP-1R 类药 物联用达到减重增肌效果，新型 PCSK9 siRNA 药物 SYH2053 用于治疗成人原发性高胆固醇血症 或混合型血脂异常，新型 AGT siRNA 药物 SYH2062 用于治疗高血压等。

(一)GLP-1 系列：多产品布局降糖、肥胖适应症开发

GLP-1-Fc 融合蛋白具有超长效潜能。TG103 是一款创新型长效重组人源胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）Fc 融合蛋白，为 GLP-1R 激动剂，具有两周注射 1 次的超长效潜能，在糖尿病和减肥 等领域优势明显。2018 年 12 月，石药集团获得天境生物开发的 TG103 在中国内地进行所有适应 症开发与商业化的权益。

TG103 两项 III 期临床推进顺利。2024 年 1 月，TG103 在中国开展的用于治疗超重和肥胖的 Ⅲ期临床试验完成全部受试者入组，2025 年 3 月完成数据库锁库。2024 年 12 月，TG103 在中国开展的用于治疗 2 型糖尿病的Ⅲ期临床试验完成全部受试者入组。 司美格鲁肽注射液两项 III 期临床已完成入组。2024 年 8 月，司美格鲁肽注射液在中国开展 的用于治疗 2 型糖尿病的Ⅲ期临床试验完成全部受试者入组。2024 年 9 月，司美格鲁肽注射液在 中国开展的用于体重管理的Ⅲ期临床试验完成全部受试者入组。

(二)siRNA 药物：两款产品已推进到临床阶段

PCSK9 siRNA 竞争格局好。PCSK9 是主要由肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与肝细胞 上低密度脂蛋白胆固醇受体( LDL-R) 结合并使 LDL-R 降解，从而减少 LDL-R 对血液中 LDL-C 的清除，升高 LDL-C 的水平。目前，国内已批准上市的三款 PCSK9 抑制剂包括：PCSK9 单抗依 洛尤单抗（瑞百安，Evolocumab）和阿利西尤单抗（波立达，Alirocumab）以及一款 PCSK9 siRNA 英克司兰钠注射液（乐可为，Inclisiran）。

SYH2053 药物活性作用时间明显长于同类产品。2023 年 11 月 30 日，石药集团自主研发的 首个通过偶联乙酰半乳糖胺（Gal NAc）实现肝脏靶向递送的 PCSK9 双链小干扰 RNA（PCSK9 siRNA）药物 SYH2053 获得 NMPA 批准开展临床研究，用于治疗成人原发性高胆固醇血症或混合 型血脂异常。 SYH2053 通过优化的全序列化学修饰策略，实现更持久的基因沉默效果，早期临床研究结果 表明，150mg 剂量对 PCSK9 蛋白的敲低效率明显优于 300mg 的同类型 siRNA 产品 Inclisiran（非 头对头）。目前，SYH2053 已完成中国Ⅰ期临床研究，并于 2024Q4 启动Ⅱ期临床研究。

SYH2062 药物活性作用时间明显长于同类产品。2024 年 12 月 23 日，石药集团又一款通过 Gal NAc 递送的靶向抑制血管紧张素原（AGT）siRNA 药物 SYH2062 获得 NMPA 批准开展临床 研究，用于治疗高血压。2025Q1 已启动Ⅰ期临床。 SYH2062 通过优化序列和化学修饰的策略，实现更持久的基因沉默效果，有望成为每 6 个月 给药一次的稳定控压药物。临床前研究显示，SYH2062的药物活性作用时间明显长于同类型siRNA 产品，与对照组相比，高血压猴血清 AGT 蛋白水平降低 90%以上；与给药前相比，3mpk 的 SYH2062 将高血压猴的 SBP 降低 20%并维持超过 4 个月。