百利天恒双特异性及多特异性抗体平台管线梳理

公司的“特异性增强双特异性抗体”（或 SEBA）平台是公司自主开发的专有双 特异性抗体平台。

1.双抗 SEBA 平台

SEBA 分子不仅可以阻断癌细胞赖以生存的生长信号，还可以诱导 更强大的免疫系统活性，以提高效力和靶向性，同时最大限度地减少脱靶效应。由公 司的 SEBA 平台开发的产品包括 SI-B001(EGFR×HER3 双特异性抗体）及 SIB003(PD1×CTLA-4 双特异性抗体）。

SI-B001（EGFR × HER3 双特异性抗体）

SI-B001 为发行人基于自主建立的 SEBA 平台，独立研发的具有完全自主知识产 权和全球权益的双特异性抗体分子，可同时靶向 EGFR 和 HER3 两个肿瘤治疗相关靶点， 拟用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈鳞癌、食管鳞癌及其他 EGFR 基因驱动型肿瘤 的治疗。I 期初步的临床结果显示，SI-B001 药物安全性良好，PK/PD 特征良好，在 EGFRwt（EGFR 野生型）驱动的上皮肿瘤中体现出较明显的抗肿瘤活性，临床疗效有 望优于现有的非小细胞肺癌 2 线多西他赛治疗方案。 SI-B001 又名 izalontamab，是一种 first-in-class 的 EGFR×HER3 双特异性抗 体。EGFR 及 HER3 都是人类表皮生长因子受体(HER/ErbB)家族的成员，由于它们在常 见的上皮肿瘤的过度表达及通路依赖性，因此成为癌症治疗的靶点。鉴于该等受体在 肿瘤中的普遍存在及关键作用，靶向这些受体有可能提供泛癌种的疗法。SI-B001 建 立在一个四价平台上，该平台有两个不同的结合域，分别与 EGFR 及 HER3 结合。SIB001 的空间构型经过精心设计，通过优化两个结合位点之间的距离和角度，确保它 只有在成功与 EGFR 结合后才能与 HER3 结合。它还通过微调抗体的结合亲和力，使其 优先与 EGFR 及 HER3 同时过度表达的细胞（通常是癌细胞）结合，从而最大限度地减 少与正常组织中 HER3 的相互作用。它还有一个 Fc 区，可以与免疫细胞和其他蛋白质 相互作用。SI-B001 旨在同时与 EGFR 和 HER3 结合，抑制配体诱导形成 EGFR×EGFR 同 二聚体和EGFR×HER3异二聚体，从而抑制下游信号通路激活。SI-B001亦能诱导EGFR 及 HER3 内吞，从而降低肿瘤细胞中该等受体的水平。此外，SI-B001 可通过野生型 Fc 介导 ADCC 效应。SI-B001 具有独特的结构，在调整其空间结构和靶点亲和力后， SI-B001 隻有在与 EGFR 靶点结合后才会与 HER3 结合。这种设计使 SI-B001 能够通过 选择性地在同时表达 EGFR 和 HER3 的肿瘤细胞中积累并起效，并最大程度减少其与正 常组织中 HER3 的结合或起抑制作用。与联合使用两种单克隆抗体相比，SI-B001 提 供了一种新的机制，可以实现更强的肿瘤抑制，而对正常组织的影响较小。

ErbB（受体酪氨酸激酶）家族包括 EGFR、 HER2、 HER3、 HER4 四个成员， EGFR 和 HER2 的扩增和突变在不同肿瘤中驱动肿瘤的发生发展， HER3 通路为肿瘤 治疗中肿瘤逃逸的主要机制之一， HER4 在肿瘤发生发展和逃逸机制中的研究相对较 少。SI-B001 是具有抗肿瘤活性的重组人源化双特异性抗体药物，可同时结合肿瘤细 胞上的 EGFR× EGFR 同源二聚体和 EGFR× HER3 异源二聚体，阻断 EGFR 及 HER3 与其各自配体的结合，从而进一步阻断 EGFR 和 HER3 及其下游通路（如 RAS-MAPK、 PI3K-AKT、 JAK-STAT 通路等）的药理活性，实现抑制和杀伤肿瘤的目的。

临床研究表明，SI-B001 可作为单一疗法及与化疗联合使用均具有良好的安全性 和强大的抗肿瘤活性。这些临床研究表明，SI-B001 在非小细胞肺癌和头颈鳞癌中具 有强效抗肿瘤活性，而且安全性良好。作为单一疗法，SI-B001 在 FaDu 异种移植模 型中表现出优于亲代抗 EGFR 的抗肿瘤活性。SI-B001 与紫杉醇和卡铂联用在体内可 产生高于亲代抗 EGFR、紫杉醇及卡铂联用的抗肿瘤效应。此外，SI-B001 联合多西他 赛在既往接受过 PD-(L1)抑制剂联合铂类化疗一线治疗失败的 EGFR/ALK 野生型非小 细胞肺癌患者中显示出抗肿瘤活性及可控的安全性。该等临床结果证明了 SI-B001 用 于治疗各种癌症适应症的潜力。

根据公司 2023 年报，该研究药物正在非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管癌、消化 道肿瘤等多个适应症开展临床研究。 中国：SI-B001 以非小细胞肺癌为适应症的临床研究已进入 III 期临床研究阶段。

美国：SI-B001 联合多西他赛用于治疗非小细胞肺癌的 I 期临床试验于 2023 年 10 月获得 FDA 批准。

（a）非小细胞肺癌。据公司港股招股书：参与这项研究的患者根据治疗线及方法被分为三个队列。在 A 队列中，患者在接受一线抗 PD-(L)1 治疗失败后，接受 SI-B001 加铂类化疗的二线 治疗；在 B 队列中，患者在接受一线抗 PD-(L)1 治疗加铂类化疗失败后，接受 SIB001 加多西他赛的二线治疗；在 C 队列中，患者在接受一线 PD-(L)1 治疗和铂类化疗 失败后，接受 SI-B001 加多西他赛的三线及以上治疗。为评估 SI-B001，设计了三种 给药方案，患者在接受 SIB001 治疗的同时，还接受相应的化疗，剂量 分别为 16+9mg/kgQW、14mg/kgD1D8Q3W 或 21+12mg/kgQW。该研究于 2021 年 12 月在中国启动， 共有 55 名患者入组，A 队列有 1 名患者，B 队列有 45 名患者，C 队列有 8 名患者，馀 下一名患者根据研究人员的判断而定。该研究预期将于 2024 年完成。 至数据截止日期（2023 年 4 月 17 日），在招募的 55 名 EGFR/ALK 野生型非小细 胞肺癌患者中，有 52 名可评估患者，总体 DCR 为 75.0%，ORR 为 28.9%。B 队列（在 接受一线 PD-(L)1 治疗与铂类化疗联合治疗失败后，接受 SI-B001 联合多西他赛的二 线治疗）的临床数据显示，总 DCR 为 71.4%，ORR 为 31.0%。被分配到 B 队列的 42 名 患者中，23 名患者接受了剂量为 16+9mg/kgQW 治疗，ORR 为 43.5%，DCR 为 69.6%。B 队列中有 18 名患者接受了剂量为 14mg/kgD1D8Q3W 的治疗，ORR 为 16.7%，DCR 为 72.2%；1 名患者接受了 21+12mg/kgQW 的治疗，DCR 为 100%。在接受 16+9mg/kgQW 治 疗的 B 队列 23 名可评估患者中，19 名无 AGA。在该等患者中，ORR、DCR 及 mPFS 为 47.4%、73.7%及 7.2 个月。截至数据截止日期（2023 年 4 月 17 日），最高发的≥3 级 TRAE 为中性粒细胞减少(15%)、骨髓抑制(13%)和白细胞减少(9%)。未发现与药物 相关的死亡病例。

据公司招股说明书，基于 SI-B001 的临床前和临床数据，全球知名医药企业阿斯 利康与公司创新生物药子公司多特生物签署合作协议，阿斯利康免费提供一定剂量的 药物奥西替尼，针对 SI-B001 联合奥西替尼治疗野生型非小细胞肺癌的 II 期临床试 验开展合作研发，截至 2022 年 11 月 30 日已入组 14 例患者，其中有 12 例可供评估 的患者经评估。

（b）头颈鳞癌。根据公司港股招股书：公司正在进行一项多中心、开放标签的 II 期临床试验， 以评估 SI-B001 治疗复发性和转移性头颈鳞癌的效果，共有 31 名患者入组。该试验 包括既往接受过 PD-(L)1 加或不加铂类化疗且病情有进展的复发性和转移性头颈癌患 者，这些患者接受的治疗不超过两线。在入组患者中，21 名过往未接受过紫杉醇治 疗的患者接受 12mg/kgIVQWSI-B001 加 80mg/m2IVQW 紫杉醇的治疗，10 名过往接受过 紫杉醇治疗的患者接受 12mg/kgIVQW SI-B001 加 35mg/m2IV D1D8D15Q4W 多西他赛的 治疗。截至数据截止日期（2023 年 4 月 17 日），接受 SI-B001 与紫杉醇联用的患者 的临床数据显示，ORR为 58.2%，DCR 为82.4%，mDOR 为3.9 个月，mPFS 为5.4 个月。

安全数据，截至数据截止日期（2023 年 4 月 17 日），大多数不良事件为 1 级， 表明 SI-B001 联合紫杉类化疗对头颈鳞癌的毒性可控且可耐受。该试验中最高发的 ≥3 级 TRAE 为皮疹(13%)、白细胞减少症(9%)、贫血(6%)及中性粒细胞减少症(6%)。 在该研究中未发生 SI-B001 药物相关死亡。最高发的 TRAE（影响超过 15%的患者）包 括皮疹(61%)、贫血(32%)、白细胞减少症。(32%)及蛋白尿(23%)。

（c）食管鳞癌。据公司招股说明书，截至 2022 年 11 月 30 日，SI-B001 联合伊立替康进行复发转 移性食管鳞癌的二线及后线治疗的 II 期临床试验共入组 22 例患者，包括 21 例可评 估的、经历含 PD-1（L1）单抗治疗失败且未经历伊立替康治疗的食管鳞癌患者。其 中，SI-B001 联合伊立替康（低剂量组）组别中，患者客观缓解率（ORR）为 20.00%， 疾病控制率（DCR）为 70.00%；SI-B001 联合伊立替康（高剂量组）组别中，患者客 观缓解率（ORR）为 45.45%，疾病控制率（DCR）为 90.91%，显著优于伊立替康治疗 食管鳞癌的历史数据（ORR=13.64%），未来公司将持续探索较高剂量下 SI-B001 在食 管鳞癌治疗领域的应用潜力。

SI-B003（PD-1×CTLA-4 双特异性抗体）

SI-B003 是一种同时靶向 PD-1 及 CTLA-4 的双特异性抗体，具有潜在的免疫检查 点抑制和抗肿瘤活性。四价 SI-B003 有两个与 T 细胞检查点轴结合的结构域（PD-1 及 CTLA-4）。该分子主要作用于衰竭的肿瘤特异性 T 细胞，在使用 PD-1 和 CTLA-4 阻断 抗体治疗后，这些细胞的功能会得到增强，从而恢复其抗肿瘤活性。SI-B003 靶向并 结合肿瘤浸润 T 淋巴细胞(TIL)上表达的 PD-1 和 CTLA4，抑制 PD-1 和 CTLA4 介导的 T 细胞失活和增殖下调。此可恢复免疫功能，并激活持续的细胞毒性 T 淋巴细胞(CTL)介导的针对肿瘤细胞的免疫反应。通过在四价结构中将双价性与双特异性相结合，双 检查点分子利用热敏性和双特异性提高了抗肿瘤免疫细胞的功能。特异性的优化同时 增强了癌症病人减弱的免疫细胞的活性，也扩大了其抗肿瘤免疫反应的广度。双特异 性的时空控制可确保在正确的位置协同阻断抑制性受体，从而达到更好的效果。目前， 公司正在中国进行 SI-B003 作为晚期实体瘤单一疗法的一项 I 期临床试验。I 期试验 于 2020 年 11 月启动，预计将于 2024 年完成。

2.多特异性抗体平台管线

GNC（Guidance Navigation & Control）平台是公司独立开发的、具有完全自主 知识产权的多特异性抗体开发平台，用于开发具有对称╱不对称结构的、可同时靶向 多种不同抗原的多特异性抗体。基于该平台所研制出的多特异性 GNC 抗体分子，可以 通过多个肿瘤╱免疫相关蛋白结构域间的协调作用，全面、系统、深度地激活肿瘤患 者的免疫系统，完成对肿瘤细胞的“制导”、“导航”和“控制”过程，最终实现针 对肿瘤的靶向性、激髮型免疫攻击。 公司已于 2024 年 6 月就多特异性抗体 GNC-077 向中国药监局提交 IND。公司的四 特异性 T 细胞衔接器 GNC-038(CD3×4-1BB×PD-L1×CD19) 及 GNC-035(CD3×4- 1BB×PD-L1×ROR1) 已进入 Ib/II 期临床试验，而 GNC-039(CD3×4-1BB×PDL1×EGFRvIII)已进入 Ib 期临床试验。

GNC-038(CD3×4-1BB×PD-L1×CD19)

GNC-038 是一种创新的重组人源化四特异性抗体，靶向 CD3、4-1BB、PD-L1 和 CD19。目前，GNC-038 正作为单一药物在治疗 NHL 和 ALL 的临床试验中接受评估。

CD3 是一种蛋白质複合物和 T 细胞共受体，对 T 细胞的激活和功能至关重要。CD3 靶向疗法旨在将 T 细胞重新定向到肿瘤细胞，使免疫系统能够特异性地识别并杀死癌 细胞。4-1BB(CD137)是 T 细胞上的一种共刺激受体，其交联可增强 T 细胞的增殖、存 活和细胞因子产生。4-1BB 的拮抗型抗体能增强细胞毒性 T 细胞及自然杀伤(NK)细胞 的活性，从而提高抗肿瘤活性。这对实体瘤尤其有效，因为实体瘤需要更强、更持久 的免疫反应来应对免疫抑制性肿瘤微环境。PD-L1 是一种免疫检查点蛋白，在肿瘤细 胞和肿瘤浸润免疫细胞上均有表达。它与T细胞上的PD-1受体结合，导致免疫抑制， 使癌细胞逃避免疫反应。靶向 PD-L1 可以阻断这种相互作用，从而恢复 T 细胞识别和 杀死癌细胞的能力。这种治疗策略已在多种癌症中取得疗效，为癌症患者带来了持久 的缓解和生存获益。CD19 是一种 B 细胞表面的关键蛋白，在 B 细胞发育、分化及活化 中起著关键作用。CD19 表达在 B 细胞发育早期开始，一直持续到 B 细胞成熟阶段。由 于其在 B 细胞恶性肿瘤中高度表达，因此成为理想的治疗靶点。

GNC-038 包含抗 CD3 及抗 4-1BB 的结构域，以激活 T 细胞抗 CD3 或抗 4-1BB。其 亦具有靶向 CD19 及 PD-L1 的结构域。GNC-038 可将细胞毒性 T 细胞重新导向及刺激以 CD19 及╱或 PD-L1 表达为特徵的癌细胞。该分子还可以将细胞毒性 T 细胞重新导向 PD-L1 高表达细胞，显示出其将癌细胞适应性耐药性转化为药物敏感性的潜力。此外， GNC-038 以非细胞溶解方式与 4-1BB 结合，向 T 细胞传递共刺激信号，增强其功能。 GNC-038 的四特异性使其能够同时作用于四个不同的靶点，以调节对癌细胞的多 种免疫反应。就 GNC-038 的四个靶点，靶向 CD3 对 T 细胞的活化至关重要，靶向 4- 1BB 能增强 T 细胞的增殖和存活，靶向 PD-L1 抑制能解除免疫抑制的束缚，而靶向 CD19 则针对 B 细胞恶性肿瘤。目前正在中国进行 GNC-038 的五项临床试验。

GNC-035(CD3×4-1BB×PD-L1×ROR1)

GNC-035 是一种靶向 CD3、4-1BB、PD-L1 及 ROR1 的创新重组人源化四特异性抗 体。目前，GNC-035 就各种 ROR1+实体瘤及血液恶性肿瘤患者作为单一药物正在接受 临床试验评估。受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1(ROR1)是一种在胚胎发育过程中生理表 达但在成熟阶段不存在的癌症胚胎抗原。ROR1 在肿瘤生长、转移、诱导肿瘤细胞耐 药性及抑制细胞凋亡方面发挥作用，在各种实体瘤和淋巴瘤中观察到高表达。因此， ROR1 是一种理想的抗肿瘤治疗靶点。GNC-035 包含抗 CD3 及抗 4-1BB 的结构域，以激 活 T 细胞抗 CD3 及抗 4-1BB。其亦具有以恶性肿瘤抗原 ROR1 及 PD-L1 为靶向的结构 域。GNC-035 的四特异性设计使其能够对癌症发起多管齐下的攻击。靶向 CD3 及靶向 4-1BB 衔接激活和增殖 T 细胞，增强它们的细胞毒性活性。靶向 PD-L1 解除免疫抑制， 让 T 细胞更有效地发挥作用。ROR1 靶向的加入可直接攻击癌细胞，形成强大的协同 作用，最大限度地提高疗效。公司正在中国进行 GNC-035 的四项临床试验。

GNC-039(CD3×4-1BB×PD-L1×EGFRvIII)

GNC-039 是一种靶向 CD3、4-1BB、PD-L1 及 EGFRvIII 的创新重组人源化四特异性 抗体。EGFRvIII 是癌症中最常见的 EGFR 突变体，其特徵是 EGFR 基因的 2-7 外显子缺 失。研究表明，EGFRvIII 在胶质母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌等实体 瘤中高度表达，而在正常组织中不表达，因而为理想的肿瘤特异性靶点。GNC-039 包 含抗 CD3 及抗 4-1BB 的结构域，以激活 T 细胞抗 CD3 及抗 4-1BB。其亦具有以实体瘤 抗原 EGFRvIII 及 PD-L1 为靶向的结构域。目前正在中国开展 GNC-039 治疗复发难治 性或转移性实体瘤的 I 期临床试验，试验于 2021 年 4 月启动，预计将于 2024 年完 成。

GNC-077

GNC-077 是一种创新的多特异性抗体分子，公司已于 2024 年 6 月向中国药监局提 交 IND 申请。公司计划将 GNC-077 推进至多种实体瘤的临床试验。GNC-077 的分子结 构包括靶向 T 细胞 CD3 和 T 细胞免疫检查点的抗体结构域，以及靶向肿瘤抗原的抗体 结构域。GNC-077 可有效诱导初始 T 细胞的活化、分化及增殖，并引导这些活化的 T 细胞特异性靶向并杀死带有抗原的癌细胞。