百利天恒创新生物药临床进展如何？

公司建立了自主知 识产权的双抗、ADC、GNC 研发平台，除了重磅药物 BL-B01D1 以外，公司目前还拥 有创新生物药临床阶段项目 10 个，SI-B001 与 SI-B003 已推进至临床 3 期，多款潜在 FIC、BIC 药物品种正在紧密推进中。

1. SI-B001：FIC 药物在后线患者中展现积极疗效

SI-B001 是百利天恒首创具有 FIC 潜力的 EGFR/HER3 双抗。它能够阻断肿瘤细 胞表面的 EGFR 与其配体 EGF、HER3 与其配体 NRG1 的结合，抑制由此引发的 EGFR 同源二聚体及 EGFR 与 HER3 异源二聚体的形成。这种阻断作用进一步抑制了 EGFR 和 HER3 相关的信号传导通路，如 RAS-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT 等，从而抑制肿瘤 细胞的增殖、存活和转移，达到杀灭肿瘤细胞的目的。 SI-B001 通过特殊的分子设计增强了对肿瘤细胞的特异性靶向。这种设计确保了抗 体只有在结合 EGFR 后才能与 HER3 结合，从而使 SI-B001 分子更有效地在表达 EGFR和 HER3 的肿瘤细胞表面富集。这样的特性不仅减少了对正常细胞 HER3 的非目标结 合，降低了对正常组织的损伤，同时提高了治疗的有效性和安全性。

SI-B001 的 I 期临床数据显示出药物具有较好的有效性和安全性。由于 EGFR 和 HER3 在皮肤、胃肠道等器官上有较广泛的分布，靶向 EGFR 或 HER3 的抗体药物常 导致皮疹、皮肤干燥等皮肤毒性反应，以及恶心、呕吐、腹泻等胃肠道毒性反应。SI-B001 临床 I 期研究中发生的皮肤毒性概率总体低于西妥昔单抗和 U3-1402；发生胃肠道毒 性的概率总体低于西妥昔单抗、U3-1402 和 Duligotuzumab，未发生药物相关的患者死 亡事件，整体安全性良好。同时在54例可评估的末线晚期实体瘤患者中的ORR为 5.56%， DCR 为 42.59%。

SI-B001 已在多个癌种推进临床，初步疗效数据显示有望填补 PD-(L)1 治疗后线空 缺。SI-B001 目前已在非小细胞肺癌、结直肠癌、食管鳞癌、头颈鳞癌等多个上皮肿瘤 上开展 6 个 2 期临床研究。在 NSCLC 中，SI-B001 联合多西他赛治疗经历了含 PD-(L)1单抗治疗失败的 NSCLC 患者，ORR 32.50%，DCR 80.00%。公司与阿斯利康合作开展 SI-B001 联合奥西替尼治疗野生型 NSCLC 的 II 期临床试验，ORR 25.00%，DCR 91.67%。 在头颈鳞癌适应症中，公司开展了 SI-B001 单药以及联合化疗的两项临床研究，招募经 历过 PD-(L)1 单抗+含铂化疗的复发转移性头颈鳞癌患者。其中联合化疗的临床 II 期研 究中 13 例可评估的患者 ORR 为 61.54%，DCR 为 92.31%。公司还开展了针对复发转移 性食管鳞癌的二线及后线治疗的临床 II 期研究，截至 2022 年 11 月 30 日，在高剂量组 的 11 例患者中 ORR 达到 45.45%，DCR 达到 90.91%。

SI-B001 中国市场销售预测及假设： 截止到 2024 年 4 月，SI-B001 处于Ⅲ期阶段，假设 EGFR 突变型 2L+适应症于 2028 年上市，EGFR 野生型 2L+于 2030 年获批上市；肺癌发病数据基于 2.5 节预测；2022 年 流行病学数据，NSCLC 在肺癌中占比约为 85%，EGFR 突变类型在 NSCLC 中占比约为 30%，无驱动基因异常占比 60%；SI-B001 单药后线治疗的表现优异，假设 EGFR 突变 型 2L+适应症稳态占有率于 2037 年达到 10%，EGFR 野生型稳态占有率于 2037 年达到 8%；根据前文疗效数据，假设 EGFR 突变型 2L+适应症平均用药时长 6 个月，假设 EGFR 野生型 2L+平均用药时长 5 个月。假设 SI-B001 上市首年单月治疗费用约 3 万元，进入 医保后首年降价 40%，再两年后价格降至 1.4 万/月，两年后降至 1.2 万/月，之后保持稳 定。考虑中国肺癌的市场竞争格局及临床推进速度，假设 EGFR 野生型 2L+获批概率为 50%，EGFR 突变型 2L+获批概率为 70%，对销售预测进行风险调整。

2. SI-B003：用于免疫激活的双抗基石药物

SI-B003 是公司独立研发的用于治疗实体瘤的双抗基石药物。它可以同时靶向并阻 断 PD-1 与 CTLA-4 靶点，目前处于临床Ⅱ期阶段。在肿瘤细胞中，PD-1 的阻断会导致 部分患者 T 细胞上 CTLA-4 的代偿性上调，反之，CTLA-4 的阻断也会上调 PD-1 表达。 同时靶向 PD-1 和 CTLA-4，有望获得功能更强的抗肿瘤 T 细胞。而 SI-B003 通过抑制 PD-1 和 CTLA-4 与其配体的结合，同时还能增强 SEB 超抗原诱导的免疫应答，有效恢 复 T 细胞的免疫效应功能，从而增强其抗肿瘤活性。安全性方面，SI-B003 通过合理设 计，在分子设计层面降低了潜在的抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）作用， 在激活 T 细胞的同时，有效降低毒副作用。

SI-B003 的临床 I 期部分初步数据积极。安全性方面，不良反应大多较轻微，未出 现药物相关的死亡。可评估的 46 例实体瘤患者 ORR 为 19.56%，DCR 为 56.52%，其中 20 例经历含 PD-1（L1）单抗治疗后耐药的患者实体瘤患者 ORR 为 25%，DCR 为 65%。

百利天恒正在积极探索 SI-B003 联用在肿瘤一线治疗中的可能。公司已开展 SIB003 单药治疗多种实体瘤后线患者的 I 期临床试验、联合 SI-B001 治疗头颈鳞癌一线患 者的 Ib/II 期临床试验中显示出优异的临床效果和良好的安全性，公司于 2023 年 3 月 21 日进一步申请了“BL-B01D1+SI-B003±化疗”的联合治疗多种一线实体瘤患者方案的临 床试验并获得批准，下一步也计划推进 SI-B003 与其他药物组合的关键注册临床研究。

3. BL-M07D1：自研 HER2 ADC，头对头临床Ⅲ期推进中

BL-M07D1 是百利自主研发的 HER2 ADC 药物，临床前数据优于 DS-8201。与 BLM02D1 类似，BL-M07D1 采用的是拓扑异构酶抑制剂类小分子毒素 Ed-04 以及 Ac 接 头，药物具有更佳的亲水性，同时不易聚集，在体内具有更高的安全性和抗肿瘤活性。 临床前研究表明，在不同肿瘤模型中 BL-M07D1 的表现均优于第一三共的同靶点 HER2- ADC 药物 DS-8201。如图所示在 NSCLC 细胞 NCI-H1975 小鼠模型中，用药 28 天后 M07D1 使得肿瘤细胞缩小的体积远大于 DS-8201。

早期治疗数据优异，与 T-DM1 头对头的Ⅲ期临床正在推进中。2023 年 ESMO 大会 上公布的 M07D1 早期临床数据也体现出其在乳腺癌患者中良好的初步抗肿瘤活性，在 中位治疗线数 3 线的 HER2+乳腺癌患者中 ORR 达到了 78.9%。观察到的主要副作用集 中于血液毒性，没有发现间质性肺病(LD)的病例。为了充分评估 M07D1 在更大量的患 者人群中的有效性和安全性，2024 年 3 月百利在 Clinical Trails 上登记了一项比较 BLM07D1 与 T-DM1 在不可切除的局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者中的随机对 照 III 期临床研究，该临床计划于同年 4 月开始患者入组。

4. BL-M02D1：自研 Trop2 ADC，有望成为 BIC 产品

BL-M02D1 是公司独立研发的 Trop2ADC，有望治疗多种肿瘤。BL-M02D1 与 Trop2 高表达的肿瘤细胞特异性结合，并经由内吞作用被细胞摄入。在细胞内，M02D1 借助水 解酶的催化释放其携带的小分子毒素，完成对肿瘤细胞的 DNA 复制及 RNA 合成过程 的干扰，致使肿瘤细胞凋亡。而 Trop2 在多种不同肿瘤类型中广泛表达，因此有望用于 治疗三阴性乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤等多种实体瘤。 BL-M02D1 显示出优于同类靶向 Trop2 的 ADC 药物的抗肿瘤活性。临床前研究表 明，在不同肿瘤模型抑制试验结果均表明 BL-M02D1 均优于第一三共的同靶点 Trop2- ADC 药物 DS-1062。

5. GNC：全球首创进入临床阶段的四特异性抗体平台

GNC 分子结构平台是公司自主开发的多特异性抗体开发平台。该平台公司具有完 整知识产权，主要用于开发具有对称/不对称结构的、可同时靶向四种不同抗原的多特异 性抗体。四特异性 GNC 分子具有三种相同的肿瘤“靶向免疫治疗”相关结构域（CD3 结构域、4-1BB 结构域、PD-L1 结构域）和一种不同的结合肿瘤抗原（TAA）结构域。

相对于单双抗而言，四特异性抗体分子具有独特优势：（a）GNC 分子可同时结合四 个肿瘤相关靶点，实现协同增效；（b）GNC 分子具有“靶向免疫治疗+抑制逃逸”的效 应，利用 CD3 和 4-1BB 活化免疫细胞，同时靶向 PD-L1 减少免疫逃逸；（c）GNC 分 子的潜在适应症更多，并有望克服部分肿瘤耐药。

肿瘤抗原的不同决定了四特异性抗体分子的适应症存在差异，公司在多抗研发领域， 布局和进展全球领先。目前全球尚无三特异性/四特异性抗体获批上市。GNC-038 的肿 瘤抗原为 CD19，未来拟用于非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等血液系统肿瘤的 治疗。公司目前已完成 47 例患者的入组（Ia 期 38 人，Ib 期 9 人），于 2023 年完成 Ib 期 临床入组。GNC-039 的肿瘤抗原为 EGFRvIII 结构域，未来拟用于高级别脑胶质瘤的治 疗。公司目前已完成 22 例患者的入组，处于剂量爬坡阶段。GNC-035 的肿瘤抗原为 ROR1 结构域，未来拟用于乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等复发/难治性肿瘤的治疗。公司目前已完 成 29 例患者的入组和给药（Ia 期 28 人，Ib 期 1 人），于 2023 年上半年完成 Ia 期临床 入组，2023 年内完成 Ib 期临床入组。