如何看待康方生物K药布局历程？

双抗开发全球领先，下一代IO基石全面布局。

1.AK112：肺癌大适应症先发优势占位，让海外预期“先飞一会”

 回顾 NSCLC 的一线治疗，K 药联合化疗是一座大山

回顾 NSCLC 的一线治疗历史推荐方案，目前PD-1/PD-L1 抑制剂及其联合治疗目前已成为 IV 期无驱动基因突变非鳞 NSCLC 一线标准治疗方案（I 级推荐）。KEYNOTE-189研究显示 K药联合培美曲塞和铂类较单纯化疗治疗晚期非鳞NSCLC患者，联合化疗组 PFS（HR=0.5）和 OS（HR=0.6）显著获益，且在PD-L1TPS＜1%人群同样获益。O 药联合伊匹单抗的双免疫疗法在PD-L1 TPS＜1%患者同样获益，但同样对比化疗的 OS（HR=0.62）相比 K 药联合化疗（HR=0.55）并无优势，2023CSCO指南一线推荐治疗方案中列为 III 级推荐。

IMpower150 研究显示，对比贝伐珠单抗（VEGF 抗体）联合含铂化疗（BCP），阿替利珠单抗联合化疗（ACP）和阿替利珠单抗联合BCP（ABCP）方案一线治疗转移性非鳞状 NSCLC 均有 OS 改善。 值得注意的是，在同患者基线下及相同比较对象（BCP）的情况下：1）ABCP 方案相比 ACP 整体 OS 获益程度并没有提升（mOS 19.5 vs. 19.0，HR0.84 vs. 0.80）； 2）使用三种不同检测评分分组的 PD-L1 表达分层结果显示，均包含阿替利珠单抗的ACP相比ABCP在PD-L1 TC≥1%（mOS 23.1 vs. 18.9，HR 0.66 vs. 0.69）及PD-L1TC≥50%（mOS 23.3 vs.21.8，HR 0.59 vs. 0.62）时表现出略优的获益程度；3）仅在 PD-L1 TC≤1%组，ACP 组患者获益程度不及ABCP（mOS15.4vs.18.6，HR 0.9 vs. 0.82）。 PFS 获益方面，IMpower130 研究中 ABCP 相比BCP 从6.8 提升到8.3个月（无ACP 数据），而 IMpower130 研究显示 ACP 相比化疗的mPFS 从5.5 个月提升到7个月。与 ACP 相比，ABCP 在 mPFS 上的提升也并不显著（非头对头）。

IMpower150 研究结果引出 3 个讨论：1）相比于贝伐珠单抗联合化疗，进一步支持 IO 联合化疗作为 NSCLC 一线标准方案，且不区分PD-L1 表达水平；2）理论机制上，抗血管生成药物可促进抗原呈递，激活在肿瘤免疫应答过程。而PD-1抑制剂可上调 IFN-γ的分泌，减少 VEGF 的数量，两者具有协同性。但PD-L1TC≥1%患者在 IO 联合化疗方案基础上加入贝伐珠单抗似乎并不能带来PFS 和OS显著获益；3）PD-L1 ≤1%的患者，可以考虑 IO 联合化疗并联合贝伐珠单抗。机制上，AK112 具有双靶点协同增效机制，不等于PD-1 单药联合VEGF单抗，因此可能会超出了 PD-1 单抗联合 VEGF 单抗的适用范围，整体上更好的实现疗效与安全性的平衡。在体外模拟研究中，当有 VEGF-A 存在时，可将AK112与PD-1的结合能力提升 18 倍以上；当有 PD-1 存在时，可将AK112 与VEGF-A的结合能力提升 4 倍以上。在一个适当剂量下，基于协同增效机制，依沃西单抗可在肿瘤组织中发挥更好的抗血管生成和免疫治疗作用。

 HARMONi-2：最大的不确定性已落地，已显示出BIC能力

HARMONi-2 研究为 AK112 头对头 K 药 1L 治疗PD-L1 阳性NSCLC的III期临床。由于 IMpower150 研究结果侧面验证了 PD-L1 TC≥1%患者中两个单抗同时阻断PD-1 和 VEGF 通路，并未看到协同效应，因此在 HARMONi-2 研究结果出来之前，仍存在较大的不确定性。 2024 年 5 月 31 日，HARMONi-2 研究获决定性胜出阳性结果，AK112对比K药显著延长了患者 PFS，风险比（HR）显著优于预期，AK112 成为全球首个且唯一在 III 期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于 K 药的药物。HARMONi-2研究的阳性结果标志着 AK112 研发成功率中最大的不确定性已落地，AK112 已显示出BIC的能力。目前市场仍未充分认知 HARMONi-2 研究取得阳性结果的重要性。市场普遍认为 1+1＞1 并不稀奇，或是纠结 OS 是否获益。HARMONi-2 研究具体数据将在即将举行的全球学术会议上公布，这里我们通过 HARMONi-2 研究阳性结论分析AK112 在 NSCLC 打败 K 药成为新的 IO 基石，并完成NSCLC 大适应症全面布局。根据 KEYNOTE-042 研究五年随访结果显示，K 药单药相比化疗，PD-L1TPS≥50%、PD-L1 TPS≥20%和 PD-L1 TPS≥1%组 mPFS 分别为6.5 个月、6.2个月和5.6 个月，mOS 分别达到 20.0 个月、18.0 个月、16.4 个月，OS HR分别为0.68、0.75、0.79。由于化疗起效快速直接，因此对 PFS 改善极其有限甚至更差，但每一个亚组的 OS 均显著获益，且 mPFS 和 mOS 的获益水平均与PD-L1 TPS 表达水平相关。

KEYNOTE-189 研究在 K 药单药的基础上联合含铂化疗治疗PD-L1TPS1%-49%患者，各个亚组患者 PFS 均显著获益。在K 药单药表现最好的PD-L1TPS≥50%亚组，KEYNOTE-189 研究 K 药联合化疗mPFS 提升6.5个月（4.8个月 vs.11.3 个月），mOS 达 27.7 个月，相比 KEYNOTE-042 研究K药单药mOS达 20.0 个月提升了 7.7 个月。 尽管不同试验的结果不可直接比较，但在两项研究均把化疗作为对照组，且化疗组 mOS 具有较好的一致性（12.2 个月 vs10.1 个月）。由此可大致判断，mPFS 的延长有很大的潜力反应在 mOS 上也有所延长，即IO的拖尾效应下PFS获益有望转化为 OS 获益。

HARMONi-2研究共入组398例受试者，其中PD-L1 TPS 1-49%占比为57.8%，PD-L1 TPS≥50%占比为 42.2%，与真实世界患者表达水平分布一致。 AK112 组相较于 K 药组在 PD-L1 TPS 1-49%和PD-L1 TPS ≥50%的人群中，PFS获益均非常显著。KEYNOTE-042 研究中 K 药单药与化疗相比仅在PD-L1TPS≥50%亚组患者 mPFS 的 HR 为 0.86，PD-L1 TPS ≥1%组mPFS 的HR为1.03。而 AK112 在 PD-L1 TPS 1-49%同样获益，展现出了PD-1/VEGF 双抗BIC的能力。此外，KEYNOTE-042 和 KEYNOTE-189 研究结果支持PFS 显著获益延长OS，因此我们认为 AK112 在全人群均有望延长生存时间。 HARMONi-3 研究为 AK112 联合化疗对比 K 药联合化疗（全球），AK112-306研究为 AK112 联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗（中国），均治疗1L局部晚期/转移性鳞状非小细胞肺癌，目前处于 III 期临床。HARMONi-2研究中各个亚组疗效分析均显示强阳性结果，包括鳞癌、非鳞癌患者人群。结合公司已公布的早期临床数据，我们认为 HARMONi-2 研究阳性结果也使AK112联合化疗在全人群获益优于 K 药联合化疗的确定性进一步提升。

 HARMONi-A：治疗 EGFR TKI 耐药已获批，完成对肺癌后线占领

EGFR 是 NSCLC 突变频率最高的驱动基因，在亚洲患者中40-60%的NSCLC病例中，在白种人患者中 10-20%的腺癌病例中携带EGFR。在大约85%的患者突变对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）敏感，EGFR TKI 成为治疗携带致敏EGFR突变的 NSCLC 标准治疗。而几乎所有接受 TKI 治疗的EGFR突变NSCLC患者最终都会对治疗产生耐药性。第三代 TKI 的出现解决了第一代或第二代TKIs产生耐药性的最常见突变，即 T790M 突变。目前根据《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南》和《美国国立综合癌症网络（NCCN）指南》，第三代TKI 治疗进展患者的标准治疗是以铂类药物为基础的双重化疗。 肿瘤免疫疗法针对这一适应症均未能取得很好的突破，此前K药和O药的相关研究均未能取得阳性结果。 CheckMate-057 试验中，亚组分析未显示EGFR突变患者的 PFS 或 OS 获益。KEYNOTE-789 试验未达到其OS 的双重主要终点。TKIs长期治疗可能推动肿瘤免疫微环境变化，从而导致对免疫治疗的反应不佳。VEGF介导肿瘤微血管的增长，并具有抑制抗原呈递、刺激调节性T 细胞等的能力。因此，靶向 VEGF 的治疗可能会抑制免疫抑制性 TME 的产生，可能与免疫疗法协同治疗EGFR 突变型 NSCLC。 IMpower150 和 ORIENT-31 试验中观察到的积极结果，其中与仅接受化疗和免疫疗法治疗的组相比，接受免疫治疗、化疗和 VEGF 靶向药物的两组均观察到显着获益。CheckMate-722、KEYNOTE-789 试验的结果与IMpower 150 和ORIENT-31试验结果之间的差异可能表明，在免疫治疗中加入 VEGF 靶向疗法治疗TKI 难治性EGFR 突变 NSCLC 可能获益。

AK112 联合化疗用于 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性nsq-NSCLC 的 III 期临床研究（HARMONi-A）期中分析成果于2024ASCO重磅发布，两组中位 PFS 分别为 7.1 个月 vs 4.8 个月（HR=0.46，95%CI: 0.34~0.62，P<0.001），降低疾病进展或死亡风险 54%。截至 2023 年 12 月，中位随访时间为17.6个月，依沃西联合方案中位 OS 为 17.1 个月，对照组中位 OS 为14.5 个月，降低死亡风险20%（HR 0.8，95% CI: 0.59 ~1.08）。敏感性分析显示，依沃西联合方案组观察到OS有明显延长趋势，降低死亡风险 23%（HR 0.77，95% CI: 0.56 ~1.07 ）。研究成果已被国际顶级医学期刊 JAMA 接收并同期在线发表。 基于 HARMONi-A 结果，AK112 于 2023 年 8 月上市申请获受理，于2024年5月获得 NMPA 批准上市，用于治疗 EGFR -TKI 进展的局部晚期或转移性nsq-NSCLC，成为全球首个获批的 PD-1/VEGF 双特异性抗体。

即使有 IMpower150 和 ORIENT-31 试验的优效结果在前，但我们认为HARMONi-A 的成功具有重要临床意义，具体表现在：1）从患者基线看，3 代 TKI 用药人群占 86%，更符合真实世界的临床实践。其中既往使用过 1/2 代后再使用 3 代 TKI 的占比 55.9%，3 代TKI 一线治疗占比30.4%；ORIENT-31 研究 1 代或 2 代治疗然后 3 代治疗患者28%，只用第3 代的患者11%；2）所有预设亚组的 PFS 获益与整体一致，获益显著。仅使用1 种TKI 药物治疗后进展患者的 PFS HR 为 0.47；使用 2 种或以上 TKI 药物治疗后进展患者的PFSHR为 0.46；基线脑转移患者 PFS HR 为 0.40（无脑转移HR 为0.48）；Exon19缺失亚组 PFS HR 为 0.48；T790M 突变亚组 PFS HR 为 0.22。ORIENT-31 研究中，使用2种或以上 TKI 药物治疗后进展患者的 PFS HR 为 1.30；基线脑转移患者PFSHR为0.84（无脑转移 HR 为 0.64）；Exon 19 缺失亚组 PFS HR 为1.04；T790M突变亚组PFS HR 为 1.10）； 3） 在数据成熟度 52%时，OS 已经有明显分离趋势，有望带来明确OS获益，需等待数据进一步成熟；

目前 EGFR-TKI 耐药后线研究主要包括 EGFR/MET 双抗、TROP2 ADC、HER3ADC 等。MARIPOSA-2 研究中，患者均为 3 代 TKI 奥希替尼耐药，是目前与HARMONi-A 基线最具有可比性的 III 期研究，但只有29%患者接受奥希替尼二线治疗。埃万妥单抗联合化疗 mPFS 为 6.3 个月，PFS HR 为0.48，奥希替尼一线治疗进展的患者（HR 0.47），奥希替尼二线亚组（HR 0.55），脑转移亚组（HR0.36)，EGFR突变缺失 19 亚组（HR 0.60）。 从已发布的早期小样本数据来看，第一三共的Dato-DXd 和HER3-DXd在ORR和 mPFS 均表现较差；BL-B01D1 在无脑转移或 CNS 转移经治亚组患者（n=13）的ORR 为 69.2%，中位 DOR 为 12.3 个月，中位 PFS 为15.0 个月，具有较大的治疗潜力。科伦博泰 TROP2 ADC 也有不错的表现。

综上以上研究，全球来看，HARMONi-A 研究在NSCLCEGFR-TKI 耐药后线展现出非常大的竞争力，尤其是 EGFR 突变缺失 19 亚组、3 代TKI 二线治疗亚组、以及脑转移患者更具优势，在临床实践中具有非常大的现实意义。AK112目前由合作伙伴 Summit Therapeutics 主导 HARMONi 研究正在进行，HARMONi-A将有力强化国际多中心 III 期临床 HARMONi 的成功预期。

2.AK104：全球首创 PD-1/CTLA-4 双抗，胃癌大适应症极具优势

 宫颈癌：新辅助/1L/2L3L 宫颈癌全面布局，一线宫颈癌OS显著获益

卡度尼利单抗是公司自主研发的全球首创 PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗药物，是世界上第一个肿瘤免疫治疗双抗新药，已于2022 年6 月29 日获NMPA批准上市，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。卡度尼利加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的NDA于 2024 年 4 月获 CDE 受理。

卡度尼利单抗与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比，显著降低两种单抗联合治疗难以克服的毒性反应，安全性更优。卡度尼利单抗同时精准靶向PD-1和CTLA-4两个经过验证的免疫检查点，协同发挥了两者广谱抗肿瘤作用。根据卡度尼利单抗说明书，接受单药治疗的 458 例患者中，所有级别的不良反应发生率为83.6%。发生率≥10%的不良反应包括：皮疹（23.1%）、贫血（16.4%）、甲状腺功能减退症（16.2%）。3 级及以上不良反应发生率为 20.3%。

《CSCO 宫颈癌诊疗指南》将帕博利珠单抗和纳武利尤单抗作为PDL-1阳性人群的首选推荐，将贝伐珠单抗或化疗（白蛋白紫杉醇等）作为全人群2B类推荐。在既往含铂化疗治疗失败的复发/转移性宫颈癌，中位PFS 为3.75 个月，中位OS为17.51 个月（化疗为 9.4 个月，贝伐珠单抗为 7.29 个月），疗效显著优于贝伐珠单抗和化疗，无论在 PD-L1 表达阳性还是阴性的人群中，卡度尼利单抗的治疗均展示出显著的抗肿瘤效果。在 PD-L1 表达阳性人群中，卡度尼利单抗的数据优于目前已在美国批准的 K 药（中位 PFS 为 2.1 个月，中位 OS 为11 个月）（非头对头）。

2023 年 11 月 23 日，卡度尼利单抗联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗对比安慰剂联合含铂化疗＋/- 贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的III 期临床研究达到由 BICR 评估的 PFS 的主要研究终点。铂类-紫杉醇联合贝伐珠单抗已被确定为R/M CC 的标准治疗方案，产生 55.8% 至 64.5% 的ORR 和9.2 至10.8个月的mPFS 和 16.4 至 19.1 个月的 mOS。先前已发布的II 期数据显示，卡度尼利10mg/kg Q3W+化疗合贝伐珠单抗时，中位随访时间为15.01 个月，mPFS和mOS均未达到。该剂量组中，PD-L1 CPS＜1 的人群占比为41.4%，该人群的ORR为75.0%，表明卡度尼利联合标准治疗能为 PD-L1 阴性人群提供高效的免疫疗法。

 胃癌：不区分 PD-L1 表达全人群获益，将全面改写晚期胃癌结局

既往研究已表明，患者 PD-L1 低表达/阴性接受免疫治疗的疗效普遍不佳。AK104-302 研究中，PD-L1 CPS＜5（PD-L1 低表达）和PD-L1 CPS＜1（PD-L1阴性）人群占比分别达 49.8%和 23%，期中分析结果显示，中位随访时间达18.7个月，卡度尼利联合治疗组和对照组接受后续系统治疗的比例分别为36.4%vs 50.5%，后续治疗使用 PD-1/L1 抑制剂的分别占 11.1% vs 21.6%。无论PD-L1 表达，mOS为15个月，12 个月 OS 率为 57.3%，全人群死亡风险降低38%（HR=0.62）；PD-L1CPS≥5 时，mOS 为达到，死亡风险降低 44%（HR=0.56）。卡度尼利联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的NDA于2024年1月获 CDE 受理。2024 CSCO 免疫检查点抑制剂指南新增表格推荐:卡度尼利单抗联合XELOX,无论 PD-L1 表达状态,I 级推荐(1A 类)。

肝细胞癌：2 期数据优异，一线治疗和术后辅助全人群治疗潜力大

据 GLOBOCAN 2020 统计数据，2020 年全球肝癌新发病例90.6 万，中国约42.3万例，占全球肝癌新发病例 46.7%。目前我国肝癌5 年生存率仅为12.1%，存在巨大未被满足的临床需求。中晚期肝癌（ CNLCIIb、IIIa、IIIb 期）手术后总体生存欠佳，当前系统抗肿瘤治疗可以为中晚期肝癌患者提高手术切除率和降低术后复发转移。肝细胞癌系统抗肿瘤治疗的一线治疗主要为 IO 联合抗血管疗法：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物、仑伐替尼、替雷利珠单抗、索拉非尼等。2023 年 ESMO 会议，卡度尼利联合仑伐替尼作为新型IO联合抗血管方案一线治疗 HCC 疗效优异。中位随访时间为 27.4 个月。当卡度尼利的剂量为6mg/kgQ2W时，ORR 为 35.5%，mDoR 为 13.6 个月，mPFS 为 8.61 个月，mOS 为27.1 个月；15mg/kgQ3W 时，ORR 为 35.7%，mDoR 为 13.7 个月，mPFS 为9.82 个月，mOS尚未达到；本临床研究结果验证了卡度尼利与仑伐替尼联合方案的协同效应，初步疗效数据优于当下获批疗法（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 mOS 为24 个月）。卡度尼利覆盖手术 HCC 和晚期 HCC 肝癌全人群。目前卡度尼利用于高复发风险肝细胞癌根治术后辅助治疗的注册性 III 期临床研究（AK104-306）正在开展中，目前尚无国际标准的辅助治疗方案。肝癌辅助治疗最大的进展是IMbrave050研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗减少 28%的术后复发转移风险（HR=0.72），为原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）的 A 级推荐。

多个一线适应症有望 25-27 年获批，预计销售峰值超50 亿元

卡度尼利单抗的未来增长点，主要是：1）后线往前线和辅助疗法拓展，比如宫颈癌从 2/3L 做到 1L，肝癌 1L 和术后辅助；2）适应症的拓展，从宫颈癌拓展到胃癌、肝癌和非小细胞肺癌。目前 6 项 III 期关键性临床同步进行中。考虑到胃癌、宫颈癌均覆盖 PD-L1 低表达人群，我们预计卡度尼利单抗在国内销售峰值超50亿元。