科伦博泰生物ADC产品临床进度如何？

4 个在临床阶段，其中 2 个已申请。

一、SKB-264：有望成为第一个上市的国产 TROP2-ADC

1. Trop2 作为广谱肿瘤标志物，市场前景广阔

Trop2 是由 TACSTD2 基因编码的细胞表面糖蛋白，与肿瘤的发生和发展关系密切。在肿瘤 细胞中，Trop2 的表达明显升高，并通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。此外，Trop2 也可以与 Wnt 信号级联中的 β-连环蛋 白相互作用，因而对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。

TROP2 是重要的肿瘤促进因子，在多种肿瘤中高表达，造成肿瘤患者生存期大幅缩短。其 中包括数种最高发或难治的癌症，如 BC(包括 TNBC 及 HR+/HER2- BC)、NSCLC、GC、OC、 CRC、尿路上皮癌（UC）、PC、子宫颈癌(CC)、去势抗性前列腺癌(CRPC)、头颈鳞状上皮细胞 癌(HNSCC)和子宫内膜癌（EC）。TROP-2在主要癌种中的高表达率，预示着创新型TROP-2 ADC 具备巨大的市场潜力。

目前 Trop2 ADC 全球仅有吉利德的 Trodelvy 获批上市。2023 年吉利德的 Trodelvy 全球销售 额是 10.63 亿美元，随着第一三共和科伦博泰的 TROP-2 ADC 上市，市场规模有望迅速扩大。预 期 2023 年起按复合年增长率 57.8%增长，于 2030 年达到 259 亿美元。中国 2022 年 Trodelvy 上市 后，中国的 TROP2 ADC市场预期将增长，并预期由 2023年起按复合年增长率 97%增长，于 2030 年将达到人民币 236 亿元。

目前只有吉利德的 TROP-2 ADC 上市，整体竞争格局良好，科伦博泰和第一三共/阿斯利康的 Trop2 ADC 处于Ⅲ期临床，恒瑞医药的 SHR-A1921 处于Ⅱ期临床阶段。科伦博泰 SKB-264 主 要的竞争来自吉利德的 Trodelvy 和第一三共的 Dato-DXd。

2. SKB-264 具备强效抗瘤作用，并获得 4 项突破性疗法认证

SKB264 抗体部分为赛妥珠单抗，毒素 KL610023 是一种新型贝洛替康衍生的拓扑异构酶 I 抑 制剂，具有中等的细胞毒性，通过新型碳酸盐 linker 偶联，DAR=7.4，利用酸性肿瘤微环境选择 性地向肿瘤组织释放细胞毒性载荷，从而促进肿瘤细胞对有效载荷的内化以及后续的细胞内肿瘤 杀伤，并有旁杀效应。 SKB264 有三重抗肿瘤作用，首先，SKB264 的连接子兼具肿瘤细胞外 pH 敏感裂解和肿瘤细 胞内酶切裂解，可以高效释放毒素小分子 T030，发挥抗肿瘤作用。其次，SKB264 的抗体 hRS7 亲和力更强，KD 值为 0.3nM，而 DS-1062 的 KD 值为 27nM，两者之间有 90 倍的差异。最后， T030 活性介于 SN38 和 DXd 之间，具有旁观者效应且毒性引起的不良反应相对可控。良好稳定 性，高亲和力抗体、高 DAR 值、高活性毒素，三重抗肿瘤作用，成为 SKB264 强效抗肿瘤的基 石。

SKB264 正在开展针对多个瘤种的单药/联用的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验： 国内目前的研究情况是 SKB264 单药用于 2 线及以上局部晚期或转移性 TNBC(至少经二 线治疗失败的晚期或转移性 TNBC)患者的Ⅲ期临床研究已达到主要终点。新药上市申 请已于 2023 年 12 月 8 日获中国国家药品监督管理局药品审评中心受理。SKB264 上市 申请被 CDE 纳入优先审评审批程序，有望 2024 年上市，成为首个获批的国产 TROP2- ADC。 SKB264 单药用于治疗既往接受过至少一线化疗的晚期或转移性 HR+/HER2-的乳腺癌患 者的注册性临床研究正在进行中。  SKB264 单药用于 TKI 耐药（2L) 和经 TKI 和化疗治疗失败（3L)的 EGFR 突变非小细胞 肺癌患者的注册性Ⅲ期临床研究正在进行中。 多项联合帕博利珠单抗或 A167（科伦博泰的抗 PD-L1 单抗）的Ⅱ期临床研究正在进行 中，包括用于一线治疗乳腺癌和非小细胞肺癌。

3. SKB-264 在 TNBC 和 HR+/HER2- 转移性乳腺癌中临床数据优异

乳腺癌是女性发病率第一的癌症。根据国家癌症中心发布的《2022 年中国癌症发病率和死 亡率》报告显示，2022 年中国约有 35.72 万新发乳腺癌病例和 7.5 万乳腺癌死亡病例。化疗、免 疫疗法及靶向疗法是肿瘤治疗的主要手段，随着 ADC 药物在临床上显示出良好疗效和安全性， 治疗地位不断提高。《CSCO 乳腺癌诊疗指南 2024》进一步肯定了 ADC 药物在乳腺癌中的治疗作 用。 TNBC 分子亚型在乳腺癌中占比 15-20%。2024 CSCO BC 晚期 TNBC 指南中的 I 级推荐全部 是化疗或含有化疗的联合治疗。随着戈沙妥珠单抗在我国晚期 TNBC 适应证的获批，我国晚期TNBC 的临床选择进一步丰富。目前还有其他 ADC 类药物针对晚期 TNBC 的研究正逐步呈现以 及 ADC 联合免疫治疗的部分临床研究显示出令人鼓舞的初步疗效，可以预期必将有越来越多的 ADC 类药物或含有 ADC 的联合方案进入 CSCO 晚期 TNBC 指南推荐。

三阴性乳腺癌方面，SKB264 在三阴乳腺癌取得最优的 PFS 数据，安全性方面同样没有间质 性肺病的副作用。

HER2 低表达（IHC 1+或 IHC2+/ISH-）约占全部乳腺癌的 55%，在 HR 阳性患者中比例更 高。对于 HR 阳性/HER2 低表达晚期乳腺癌：若 CDK4/6i 未经治，则内分泌+CDK4/6i 仍作为Ⅰ级 推荐（1A）；若 CDK4/6i 经治，则 T-DXd 作为首选Ⅱ级推荐方案（1A），化疗和其他内分泌治疗 也作为可选的 II 级推荐方案（2A），而戈沙妥珠单抗列为Ⅲ级推荐（2A）。

对于 HR 阴性/HER2 低表达晚期乳腺癌：一线治疗参照三阴性乳腺癌，推荐化疗或化疗联合 免疫治疗；一线治疗失败后应首选 ADC 药物，可以选择 Trodelvy 或 T-DXd。 HR+/HER2-乳腺癌方面，SKB264 治疗 HR+/HER2-乳腺癌获得最长的 mPFS，但在安全性方 面没有观察到神经毒性、药物相关的间质性肺病（ILD），没有因治疗相关不良事件导致的停药 或死亡。

4. SKB-264 在 EGFR 突变非小细胞肺癌上展现出良好效果

肺癌仍是恶性肿瘤发病和死亡的首位原因。根据全球癌症观察站（GLOBOCAN）2020 年报 告，肺癌占所有癌症相关死亡的 18.0%。国家癌症中心发布的《2022 年中国癌症发病率和死亡率》 报告显示，2022 年中国约有 106.06 万新发肺癌病例和 73.33 万新增肺癌死亡病例。 非小细胞肺癌（NSCLC）是一种预后较差的肺癌。NSCLC 患者中常见的基因改变是 EGFR 突变。美国和中国晚期 NSCLC 的治疗模式可根据是否存在驱动基因突变进行大致分类。 在美国，对于针对驱动基因突变阳性晚期 NSCLC，一线治疗方案包括 TKI 抑制剂，对于驱 动基因突变阴性晚期 NSCLC，一线以上治疗方案包括联合或不联合抗血管生成单抗贝伐珠单抗 的化学免疫疗法、联合或者不联合化疗的 PD-1 及 CTLA-4 抑制剂双重免疫疗法及 PD-1 抑制剂单 药疗法。 在中国，对于驱动基因突变阳性的 NSCLC，TKI 一般在一线治疗时予以考虑。对于 TKI 无 效的患者，通常会考虑铂类双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗、单药化疗或 PD-1 抑制剂单药疗 法。对于驱动基因突变阴性晚期 NSCLC，一线治疗方案包括联合或不联合贝伐珠单抗的化学免 疫疗法、双药化疗及联合 PD-1 抑制剂的单药疗法。二线治疗方案中建议使用 PD-1 抑制剂单药疗法、单药化疗及多靶点 TKI 安罗替尼。

尽管有可用的治疗方案，晚期 NSCLC 患者的预后依然很差。标准疗法加入 PD-1 抑制剂后 提高了驱动基因突变阴性晚期 NSCLC 患者的生存率，但许多患者对其无应答。 科伦博泰的 SKB264 针对非小细胞肺癌进行了全面布局：TKI 治疗失败的 EGFR 突变非小细 胞肺癌已经在三期；与 A167 联用，联合或者不联合铂类化疗的方案治疗 EGFR 野生型非小细胞 肺癌的临床在二期；联用方案治疗非小细胞肺癌的篮子研究在二期，主要包括与帕博利珠单抗， 化疗药物及奥希替尼的联用策略。 全球尚未获批用于治疗 NSCLC的 TROP2 ADC，在 Trodelvy已经宣布失败的情况下，科伦博 泰的 SKB264 与 DS-1062 比，临床数据初步显示出更优的疗效。

SKB264 在 HR+/HER2-乳腺癌方面，三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌的临床数据在有效性方面 占据优势，且同时兼顾了安全性，竞争力比较强，在未来的竞争中有望占据一个比较大的市场份 额。

二、A166：公司首个申报上市的 ADC 产品

1. A166 兼具靶向性与杀伤性的结构，上市申请已获得受理

A166 拥有高细胞毒性有效载荷，即使在低 DAR 下也能发挥强效肿瘤细胞杀伤作用，再加上 通过位点特异性偶联技术实现了一致 DAR=2，这种设计有潜力通过提高 ADC 稳定性和降低血液 循环中过早释放有效载荷，确保 A166 的安全性同时保持强大的抗肿瘤效力。

注射用 A166（商品名：舒泰来）的设计可通过靶向 HER2 的细胞杀伤、抑制 HER2 信号通 路、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)发挥强效抗肿瘤活性潜力，兼具抗体药物的靶向性以及化疗药 物的高杀伤性等特点。

A166 的适应症的研究主要集中在 HER2+乳腺癌Ⅱ期，HER2+胃癌 1b 期，HER2+结直肠癌 1b 期，其中研究进展最快的适应症是 HER2+乳腺癌Ⅱ期。

2023 年 ASCO 会议上科伦博泰公布了 A166 的一项 1 期试验结果（CTR20181301）：在 4.8mg/kg 和 6.0mg/kg 组所有患者的最佳 ORR 分别为 73.91%和 68.57%，mPFS 分别为 12.30 个月 和 9.40 个月。在以 4.8mg/kg 剂量水平治疗的 23 个患者中，一名患者具有持续 7 个多月的确认和 持续完全缓解。 A166 的新药上市申请于 2023 年 5 月 11 日获得 CDE 受理，用于治疗既往经过二线及以上抗 HER2 治疗失败的 HER2 阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌。一旦获批上市，A166 将为 HER2 阳性乳腺癌患者带来更多治疗选择。 除了 3L+晚期 HER2+ BC 外，科伦博泰 2023 年 6 月启动确证性 3 期试验探索 A166 对照 TDM1 用于 2L+晚期 HER2+ BC 的治疗潜力。另外还有多项在中国进行的针对其他晚期 HER2+实 体瘤（包括 GC 和 CRC）的 1b 期临床试验。

2. A166 具有差异化的竞争实力

在中国获批上市的 HER-2 ADC 有 T-DM1、维迪西妥单抗和 DS-8201。从临床应用场景考虑， 尽管 DS-8201 获批用于 HER2 阳性乳腺癌成年患者的二线及以上治疗，而 A166 拟适用于三线治 疗 HER2+BC患者，但在相同的治疗线下，A166并非没有挑战德曲妥珠单抗的资格。德曲妥珠单 抗治疗 HER2阳性乳腺癌患者的 DESTINY-Breast01研究中，ORR约为 61%，mPFS为 16.4个月； 相对应，A166 则为 73.9%和 12.3 个月（非头对头比较），A166 具有差异化的竞争实力。

HER2 作为被验证的成熟靶点，是药企重点布局的热门靶点。石药集团、复星医药、乐普生 物、恒瑞医药、新码生物的产品都已经进入了Ⅲ期临床试验阶段，还有多款产品在早期研发中， 且布局的适应症高度集中，均为乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、NSCLC 等实体瘤。未来 A166 面临 着激烈的市场竞争。

3. HER2 ADC 的治疗地位上升，A166 有望拿到一席之地

HER2 阳性分子亚型占比 15-25%。对于 HER2 阳性晚期乳腺癌，德曲妥珠单抗（T-DXd）取 代恩美曲妥珠单抗（T-DM1）成为曲妥珠单抗治疗失败后唯一 I 级推荐的 ADC 药物（1A）,而 TDM1 从Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐。在 TKI 治疗失败的患者中，T-DXd 仍然作为Ⅱ级推荐，但证据类 别提升至 1A。这一重大更新不仅夯实了 T-DXd 在 HER2 阳性晚期乳腺癌二线的标准治疗地位， 也进一步推动了乳腺癌治疗的进步与发展。

根据弗若斯特沙利文预测，到 2030 年中国 HER2 ADC 的市场规模将达到 84 亿元。在白热化 的国内 HER2 ADC 赛道，相对于已上市产品，尤其是在 DS-8201 面前，A166 并不占优势。然而 从商业化角度考虑，A166 也许能扳回一局。阿斯利康是全球定价，在寻求纳入医保的积极性可 能比不上 A166,从药物可及性上考虑，A166 有优势。考虑到乳腺癌的市场空间和策略的影响， A166 作为 DS-8201 上市后首个对其挑战的同靶点 ADC,依旧有一席之地。

三、SKB315：全球权益授权给默沙东，目前处于临床 2 期阶段

1. SKB-315 目前正处于 1 期临床

SKB-315（CLDN18.2 ADC）是获得默沙东青睐的临床管线资产，以 3500 万美元首付款和累 计不超过 9.01 亿美元里程碑付款及销售提成的价格授出。 SKB-315 具有自主知识产权的人源化 CLDN18.2单抗，通过人源化抗 Claudin18.2抗体特异性 地识别并结合肿瘤细胞表面的 Claudin18.2 后，被肿瘤细胞内吞，在胞内释放毒素分子，毒素分 子通过阻滞肿瘤细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖，从而诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤效应。同时， SKB315 具有抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀伤肿瘤细胞，并且通过 旁观者效应介导对周围非靶细胞的杀伤。

2. Claudin18.2 靶点药物的研发火热

CLDN18.2 具有高度选择性，在正常组织中几乎不表达，常在胃癌/胃食管结合部(GC/GEJ)癌、 乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌和非小细胞肺癌等多种原发性恶性肿瘤的发生发展过 程中异常表达。CLDN18.2 在胃癌患者中的表达率为 40%-87%，可能是继 HER2 之后胃癌的第二 重要靶点。在高表达的人群，它甚至超过了 HER2，是胃癌靶向治疗的理想补充。

Claudin18.2 作为极具前景的肿瘤靶向治疗靶点，众多创新药企争相布局。全球 20 多家药企 布局了 Claudin18.2 靶向药物的临床开发，包括 Claudin18.2 单抗、双抗、ADC 和 CAR-T 等。我 国引领了该靶点的研发布局，有 70 款在研药物（占全球的 81.4%）。 Claudin18.2 也是为数不多的单抗成药靶点。2024 年 3 月 26 日，日本批准了安斯泰来的 VYLOY(zolbetuximab)用于治疗 CLDN18.2 阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者。成为世界 上第一个针对 CLDN18.2 阳性，不可切除，晚期或复发性胃癌患者的 CLDN18.2 靶向治疗药物。 与单抗相比，靶向 CLDN18.2 ADC 可能是更有效的治疗策略，因为 ADC 主要通过细胞毒性作用 有效载荷及旁观者效应发挥抗肿瘤作用。 2024 年 2 月，信达生物注册了 IBI343 治疗 Claudin18.2 阳性、HER2 阴性胃癌的三期临床试 验，是全球首款进入三期临床阶段的 Claudin18.2 ADC 新药。 2024 年 2 月 5 日，默沙东注册了评估 SKB315（MK-1200）治疗晚期实体瘤安全性和有效性 的临床 2 期试验。在 CLDN18.2 靶点成药性已经确认之际，默沙东继续推进 SKB315 有利于降低 风险。 2024 年 3 月 7 日，阿斯利康在药品临床试验登记与信息公示平台网站上注册了 Claudin18.2 ADC 新药 AZD0901（CMG901）二线或二线以上治疗晚期或转移性胃癌的三期临床试验，CMG901 是首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的靶向 CLDN18.2 的 ADC。

2022 年 6 月，科伦博泰向默沙东授予全球开发、使用、制造和商业化 SKB315 的权利。作为 许可协议的部分对价，默沙东向科伦博泰支付 0.35 亿美元的预付款，以及不超过 9.01 亿美元的 里程碑付款及相应净销售额提成。默沙东将 SKB315 推进临床 2 期，科伦博泰有望获得部分里程 碑付款。

四、SKB410：已进入临床 1 期，Nectin-4 与 PD-1 联合用药是研发趋势

1. SKB410 已经进入 1 期临床

SKB410 是 Nectin-4 ADC 药物，采用自主知识产权的抗体、毒素和 Linker，非临床药效和安 全性数据表明，相对于同靶点上市的 ADC 具有更大的安全窗。2023 年 2 月获得临床默示许可。 Nectin-4 是一种细胞粘附分子，也称为脊髓灰质炎病毒受体样 4（PVRL4）。在 PI3K-AKT 信 号通路中，Nectin-4 通过激活 WNT-β-catenin 和 Rac 小 G 蛋白促进癌细胞增殖和转移。Nectin-4 还 与酪氨酸激酶受体 ERBB2 相互作用，促进其激活，从而刺激 PI3K-AKT 信号通路，促进肿瘤细 胞增殖、分化、迁移、侵袭等，与肿瘤的发生和转移具有密切的关系。 Nectin-4 在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高，成年后下降，在健康组织中的分布有限。其在多种肿瘤细胞中高表达，比如宫颈癌、尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌、胃癌和头颈癌等。以 Nectin-4 为治疗靶点可能成为治疗 Nectin-4 高表达癌症的有效策略。

2. Nectin-4 与 PD-1 联合用药是研发趋势，国产的竞争已经开始

尿路上皮癌是一组起源于泌尿系统上皮细胞的恶性肿瘤，主要包括上尿路上皮癌(UTUC)和 膀胱癌，超过 90%的 UC 发生于膀胱，UTUC 约占 5%-10%。据 GLOBOCAN 2020 数据显示，膀 胱癌 2020 年全球发病人数为 573278，死亡人数为 212536，2022 国家癌症中心统计的数据显示， 中国患有膀胱癌新发人数为 82300 人。

膀胱癌可分为两大类，即非肌浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)，约 75% 的膀胱癌患者被诊断为非肌浸润性膀胱癌，具有较高的癌症特异性生存率。然而 15%-20%的非 肌肉浸润性疾病膀胱癌患者会进展为肌层浸润性尿路上皮癌，诊断时 25%-30%的患者会出现肌 肉浸润性疾病，其中 25%的患者已经存在常规影像学检查不可见的淋巴结转移，此外大约 5%的 患者在诊断时会出现远端转移预后较差。 数十年来以铂类为基础的化疗一直是尿路上皮癌的标准一线治疗方案，但该方案的 5 年生存 率很低，ORR 是 50%左右，mPFS 达 7 个月，mOS 达 14 个月，5 年 OS 率达 10%-20%。免疫治疗 的出现在一定程度的改善了尿路上皮癌治疗的困境，但只有纳武利尤单抗联合化疗的CheckMate901 取得总生存期（OS）阳性的结果，而其他的临床研究并未显示出显著的 OS 获益，亟需新的 治疗手段改善预后。 维恩妥尤单抗和帕博利珠单抗（EV+P）联用显著改善了先前未经治疗的 la/mUC 患者的预后， 与化疗相比，中位 PFS 和 OS 几乎翻倍，第一个在 mUC 的一线治疗中击败化疗组合。 2023 年 12 月 15 日，默沙东宣布，美国 FDA批准帕博利珠单抗（Keytruda）联合维恩妥尤单 抗（Padcev）一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。FDA 比 PDUFA 日期 2024 年 5 月 9 日提前近 5 个月批准了该申请。这是首个获批治疗膀胱癌的 PD-1 和 ADC 组合疗法。这为 Nectin-4 ADC 的开发指明了方向。

目前 Nectin-4 的靶向药，全球仅安斯泰来的 Padcev 获批用于尿路上皮癌。根据 Nature Reviews 预测，2026 年 Padcev 的全球销售额将达到 35 亿美元，成为 DS-8201 后第二大 ADC 重磅 产品。国内已有多家企业针对 Nectin-4 靶点的 ADC 研发布局，包括迈威生物、石药集团、科伦 博泰和百奥泰等，国产 Nectin-4 ADC 已经拉开了竞争的序幕。