科伦博泰生物非ADC管线布局进展如何？

科伦博泰其他小分子和抗体药物在新技术和靶点的探索、转化医学等方面，仍走在最前端。 

1.A167：即将商业化

A167 是科伦博泰开发的靶向 PD-L1 的人源化单抗，通过抑制 PD-L1、激发患者自身的免疫 系统攻击肿瘤细胞，可用于多种血液肿瘤、实体肿瘤的治疗。 A167 在 2021 年 11 月递交了基于一项鼻咽癌关键Ⅱ期研究的附条件申请的 NDA 申请，其联 合化疗作为一线治疗鼻咽癌的注册Ⅲ期研究在进行中。此外，A167 与 SKB264 联用，分别在 NSCLC 和 TNBC 开展联合用药研究。

鼻咽癌在中国南方和东南亚国家发病率相对较高，对于无法通过手术切除的复发性NPC，诱 导化疗(IC)后同步放化疗(CCRT)是目前局晚鼻咽癌的标准治疗方案，但对于 N3 期的局晚患者来 说，标准治疗疗效欠佳，CCRT 后，35%-50%的 N3 期患者会发生远处转移，3 年无远处转移生存 （DMFS）率约为 60%左右。而转移性鼻咽癌(RM-NPC)患者五年生存率为 10-20%。近年来，免 疫治疗快速发展，而鼻咽癌本身具有大量淋巴细胞浸润以及 PD-L1上调特征，为免疫治疗的成功 应用奠定了有力基础。既往多项研究证实，免疫检查点抑制剂治疗复发或转移鼻咽癌具有良好的 疗效，为鼻咽癌的治疗带来新选择。 对于转移性 NPC，联合化疗（联合或不联合 PD-1 单抗）是一线治疗方案。二线及以上治疗 方案包括单药化疗及 PD-1 单抗单药疗法。目前的标准治疗仅提供适度的治疗效果，PD-1 单抗单 药疗法的有效率介乎约 20%至 30%。鉴于 PD-L1 在约 89%至 95%的 NPC 肿瘤中表达，PD-L1 单 抗阻断 PD-L1 是一种前景广阔的治疗策略，可扩大 RM-NPC 目前有限的治疗方案。

2018 年 8 月 20 日，和铂医药（Harbour BioMed）与科伦博泰宣布开展全球战略合作，和铂 医药获得 PD-L1 抗体药物 A167 在全球（除大中华地区以外）的独家开发、生产和商业化许可。 此项协议潜在价值超过 3.5 亿美元以及销售提成。同时，双方还就在全球范围内 A167 和其他药 物联合用药的开发达成协议；双方将许可对方在各自区域内非竞争性的、与 A167 联合用药的开 发权利。由于和铂医药已经战略转型，继续推进这个药物的全球权益的可能性已经不大。 中国 PD-1 类单抗市场规模于 2022 年为 183 亿元，自 2022 年起预计将按复合年增长率 12.9% 增至 2030 年的 483 亿元。A167 有望在 2025 年初获批上市，国产 PD-1 内卷之下，鼻咽癌的市场 已经接近饱和，未来 A167（泰特利单抗注射液）的应用场景更多的还是和 ADC 联合用药。

2.A140：国内首款申报上市的西妥昔单抗生物类似药

2023 年 9 月西妥昔单抗注射液（A140，商品名称：达泰莱）上市申请获国家药品监督管理 局药品审评中心受理，成为国内首款申报上市的西妥昔单抗生物类似药。 西妥昔单抗是一种靶向表皮生长因子受体(EGFR)人鼠嵌合 IgG1 单克隆抗体，也是全球获批 上市的第一款抗 EGFR 单抗。A140 是靶向 EGFR（表皮生长因子受体）的西妥昔单抗生物类似 药，其主要作用目标是表皮生长因子受体(EGFR)，能够显著抑制 EGFR表达的肿瘤细胞的生长和 存活。它通过靶向并结合 EGFR，进而抑制受体的激活和后续的信号传导，这不仅可以减少肿瘤 细胞对正常组织的侵袭，还可以阻止肿瘤到新位置的扩散。 西妥昔单抗专利已经到期，A140 表现出与西妥昔单抗的药代动力学生物等效性，三个药代 动力学指标的几何平均比率的 90%置信区间均在 80%-125%等效性界限之内，符合技术指南的规 定 A140 和西妥昔单抗的安全性没有明显差异。在中国，RAS 野生型 mCRC 的治疗模式主要涉及 化疗联合西妥昔单抗或抗血管生成单抗贝伐珠单抗。A140 为患者提供更为经济的选择。

3.A400：计划在 2024 年提交 NDA 申请

A400 是一款二代选择性 RET 小分子激酶抑制剂(SRI)，有望成为中国首款国产用于治疗 RET+实体瘤的二代选择性 RET 抑制剂。大约 2%的癌症中，RET 突变是主要的致癌因素，最常 见于 A400 主要针对的两种适应症 NSCLC 和甲状腺髓样癌（MTC）中。 国内已有两款第一代 RET 抑制剂获批用于 RET+实体瘤治疗，但疗效有限，部分原因是获得 性 RET 耐药性突变，且出现如高血压和血液学毒性等安全性问题，临床亟需能够克服耐药性突 变且更具安全性的新型选择性 RET 抑制剂。A400 采用新型分子结构设计，解决选择性 RET 抑制 剂耐药问题，同时保持靶点选择性、疗效和安全性并能够降低生产成本和难度。A400 获 FDA 授 予的快速通道资格认定和孤儿药资格认定，于治疗 RET 融合阳性实体瘤。

2023 年 7 月，科伦博泰启动了 A400 针对 2L+晚期 RET+ NSCLC 的关键试验。临床前研究中，A400(EP0031)在体外和体内对主要 RET 激酶表现出良好的抑制活性。A400(EP0031)在动物 模型中也表现出良好的血脑屏障穿透性。在 2023 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上分享的有关 A400 (EP0031)的数据显示，根据其正在进行的 1/2 期试验结果，A400(EP0031)在晚期 RET+实体 瘤患者中表现出良好的抗肿瘤疗效，针对一线及二线以上晚期 RET+ NSCLC 中的 ORR 分别为 80.8%及 69.7%，并且在两种情况下的 DCR 均超过 96%。 2023年11月，A400获得FDA的孤儿药认定，用于治疗RET融合阳性实体瘤。2024年3月， A400 获得 FDA 快速通道资格认定，用于治疗 RET 融合阳性 NSCLC。A400 作为生物类似药，未 来会尽快的进入医保，与原研药进行竞争。

4.JAK1/2 抑制剂 A223：已进入关键临床阶段

A223（KL130008 胶囊）是靶向 JAK1 和 JAK2 激酶的选择性抑制剂。可通过抑制 JAK1/2， 中断 JAK-STAT 信号传导，在类风湿性关节、斑秃等自身免疫性疾病领域发挥重要的治疗作用。 A223 于 2022 年 8 月启动重度斑秃Ⅱ期试验，目前已完成患者入组；并于 2023 年第二季度启动中 重度 RA 关键Ⅲ期试验。

良好的抗风湿性关节炎疗效：与安慰剂对照组相比，使用2mg 12周后，ACR20差异为35.1% (63.6% vs. 28.6%)，ACR50 差异为 33.7% (39.4% vs. 5.7%)。

5.SKB378：已完成Ⅰ期临床研究

SKB378 有望成为中国首款自主研发的用于治疗中至重度哮喘患者的胸腺基质淋巴细胞生成 素(TSLP)单抗之一。TSLP(thymic stromal lymphopoietin, 胸腺基质淋巴细胞生成素)是一种在哮喘 病理生理中具有重要作用的细胞因子，是引起炎症反应的核心调节因素。SKB378 是全人源单抗， 通过靶向 TSLP 细胞因子，阻止其与受体 TSLPR 和 IL-7R 形成的异二聚体结合；从而抑制 DC 细 胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、TH2 细胞介导炎症反应。靶向 TSLP 可能会对自身免疫产生广泛 影响，并有效控制包括哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉及慢性阻塞性肺疾病在内的多种免疫疾病。 哮喘可分为两种临床炎症类型：嗜酸性和非嗜酸性，二者的特殊点分别是 2 型和非 2 型炎症， 表现出不同的免疫反应模式。最新研究显示TSLP在两种类型的哮喘中扮演重要角色，靶向TSLP 的治疗策略在哮喘治疗中表现出不受表型限制的巨大潜力，无需生物标志物筛选，对大约 30%-40%的非嗜酸性表型重度哮喘患者均显示较好疗效，解决了该部分人群的未满足临床需求。

目前，中国针对中重度哮喘的获批治疗方案是靶向 2 型炎症通路的单抗，然而这类治疗对非 嗜酸性粒细胞哮喘患者无效，而这类患者约占中重度哮喘病例的 50%。特泽鲁单抗作为一种 TSLP 单抗，能够有效控制哮喘并减少发作，其疗效不受患者嗜酸性粒细胞表型的影响，是目前 唯一在美国获批用于治疗中重度哮喘的抗 TSLP 药物。 SKB378 的 IND申请于 2022 年 2 月获得国家药监局批准。已完成在中国健康受试者中开展的 1 期临床试验，该药的临床试验正稳步推进。