科伦博泰生物研发管线进展如何？

立足 ADC 创新平台，国际化 biotech 快速崛起。

1.一体化 OptiDC 技术平台持续输出差异化产品梯队

科伦博泰已建立一体化 ADC 研发平台 OptiDC，在 ADC 开发方面积累超过十年经验，是 全球 ADC 研发先驱企业之一。在研项目以肿瘤为主，同时布局了自身免疫、炎症和代谢 等疾病领域，形成了疾病集群和产品迭代优势。截至 2023 年报，公司已有超过 10 款产 品进入临床研究阶段，其中 4 款已递交 NDA。除单靶点 ADC 外，在研管线覆盖新的偶联 技术、策略、毒素、双抗 ADC 及非肿瘤 ADC。

与跨国药企就接连达成重磅合作，公司 ADC 平台价值凸显。2022 年，科伦博泰先后就 9 款不同阶段的 ADC 分子（SKB264、SKB315 及其他 7 项临床前分子）与 MSD 达成 3 项合作，交易一次性款共 3.12 亿美元，叠加潜在里程碑款最高交易总额近 118 亿美元。 根据弗若斯特沙利文，科伦博泰成为首家将自研 ADC 候选分子授予全球前 10 大生物制 药跨国企业的中国企业；Nature Reviews Drug Discovery 统计显示项目总金额位居 2022 年全球生物制药领域合作授权交易金额榜首。重磅交易合作彰显了科伦博泰 ADC 平台技 术的极高价值，体现了跨国龙头药企对科伦博泰 ADC 药物研发能力和技术平台的认可。

2.大分子&小分子并线发力，产品已成梯队

除 ADC 外，科伦博泰借助大分子平台、小分子平台，在肿瘤、自身免疫等疾病领域建立 丰富候选分子布局，部分项目已处于关键数据披露与上市申报阶段，逐步进入兑现期。

A400：RET+潜力品种，步入确证性临床阶段

RET（Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret）基因属原癌基因，位于 10 号常染色体长臂（10q11.2），全长 60kb，包含 21 个外显子，编码 1100 个氨基酸的酪 氨酸激酶受体超家族 RET 蛋白。RET 蛋白为受体酪氨酸激酶，可激活 RAS、PI3K 及 STAT 等下游信号，诱导细胞增殖。 RET 变异融合在多种癌症形成中有关键作用，靶向疗法已成为治疗 RET+肿瘤潜力方 向。正常情况下 RET 基因受人体自身调控限制，不会引起细胞过度增长。但 RET 本身断 裂再与另一基因融合重组，即可自我磷酸化且持续激活，造成细胞生长失控。

RET 基因融合是多种癌症关键驱动因素，具“不限癌种”靶点潜力。RET 基因融合在 2% 肿瘤中有所发现，具体包括约 90%的甲状腺髓样癌（MTC）、10%-20%的甲状腺乳头状 癌、约 1%-2%的非小细胞肺癌（NSCLC），致癌的 RET 融合也在结直肠癌、乳腺癌、胰 腺癌和其它癌症类型中以较低频率出现。KIF5B-RET、CCDC6-RET、TRIM33-RET 和 NCOA4-RET 为 NSCLC 中已发现的 RET 融合基因，是继 ALK、ROS1 之后与肺癌密切相 关的第 3 种融合基因。 目前中国已有 2 款 RET 抑制剂获批，分别为基石药业引进 Blueprint Medicines 的普拉替 尼、信达生物引入礼来的塞普替尼；此外多款产品处于临床不同在研阶段。

A400 相比初代 RET 抑制剂升级，CNS 渗透性有效针对脑转移。A400 通过对第一代选 择性 RET 抑制剂普拉替尼、Retevmo（塞普替尼）进行关键化学组及临床表现全面分析， 具有针对各种 RET 变异的 nmol 效力，可介导对现有选择性 RET 抑制剂具有抗药性的若干突变。此外对药理特性进行优化，中枢神经系统渗透能力得以提升，可有效针对 RET+ 实体瘤常见并发的脑转移。

A400 有望克服第一代选择性 RET 抑制剂耐药，安全性具差异化优势。 对比塞普替尼、普拉替尼，体外研究显示过度表达携带 G810R/S/C 突变的人类 KIF5BRET 融合蛋白（Ba/F3-KIF5B-RET）的人类 Ba/F3 细胞系中，A400 的 IC50 更低；动物 模型中，A400 在体内耐药性（RET G810R 突变）异种移植模型中表现出更高的 TGI。

1/2 期试验临床数据显示，A400 与第一代选择性 RET 抑制剂普拉替尼、Retevmo 的疗 效相当或更优；安全性方面具有差异化特性和优势。 有效性方面，A400 对一线及二线以上（既往未经 RET 靶向治疗）晚期 RET+NSCLC 患者，RP2D（90mg）时的 ORR 分别为 74%及 77%。非头对头数据比较下，A400 对比普拉替尼、Retevmo 疗效相当或潜在更优。

安全性方面，A400 对比 2 个一代 RET 抑制剂≥3 级淋巴细胞减少、血小板减少发 生率为 0，≥3 级心血管 AE、血液学毒性、电解质异常发生率明显更低。

RET 靶向治疗优于 PD-1+化疗，有望成为 RET+NSCLC 一线疗法。2023 年 8 月，礼 来宣布 RET 抑制剂 Retevmo 治疗 RET 融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）3 期 LIBRETTO431 临床试验顶线数据，与标准一线疗法相比，Retevmo 组无进展生存期（PFS）产生具 有统计学和临床意义的改善。Retevmo 成为在新确诊的晚期或转移性 RET 融合阳性 NSCLC 成人患者中，首个显示出在 PFS 上优于 PD-1 抑制剂+化疗的靶向治疗药物，有 望改写标准一线疗法，RET 抑制剂潜在市场空间进一步打开。 除 RET+NSCLC 外，A400 在晚期 RET+MTC、晚期 RET+PC 及晚期 RET+OC 患者中均观 察到潜在疗效。 公司已就 A400 部分海外权益与 Ellipses 达成授权合作。2021 年 3 月，科伦博泰与 Ellipses 订立合作及许可协议，向其授出在大中华区、朝鲜、韩国、新加坡、马来西亚及 泰国之外的所有国家开发、制造及商业化 A400 的独家、付特许权使用费、可转授的许 可。

其他管线：即将进入兑现阶段，肿瘤&非肿瘤并线发力

科伦博泰在肿瘤领域已有抗 PD-L1 单抗 A167、西妥昔单抗 biosimilar 进入上市申报阶 段，预计将于 2024 年陆续获批；双抗、新 IO 靶点、STING 激动剂等早期分子处于探索 阶段。