CAR-T细胞疗法产业链、交易及研发趋势分析

尚处于起步阶段，未来空间广阔。

1.CAR-T细胞疗法产业链

CAR-T产业链可划分为上、中、下游产业3个环节，以及贯穿整个流程的生产规范及冷链物流配送 体系。上游为流式细胞仪等设备，用于T细胞分离、活化、培养等步骤的试剂及耗材以及细胞因子等原、辅料生产商。中游 为CAR-T疗法的研发；下游为细胞治疗的临床试验开展阶段。最终将CAR-T产品销售给血液瘤、实体瘤等癌症患者。

自2017年首批两款CAR-T产品获批以来，全球CAR-T市场迅速扩张。由于CAR-T细胞疗法在治疗血液瘤方面未被满足 医疗需求的巨大潜力以及该疗法的可负担性提高等因素，据Frost & Sullivan预测，按销售价值计，全球CAR-T市场规 模已从2017年的0.1亿美元增至2020年的11亿美元，预计全球CAR-T细胞疗法市场销售价值达2030年的218亿美元， 2021-2030年的年复合增长率为34.8%。

中国CAR-T细胞药物上市尚处于起步阶段，未来空间广阔。2021年6月22日，NMPA批准复星凯特产品阿基仑赛注射 液（商品名：奕凯达®）上市，是中国市场获批的首款CAR-T产品。据Frost & Sullivan预测，2021年中国CAR-T疗法 市场规模为2亿元，预计2030年上述市场规模将增至289亿元，2021-2030年复合增长率为64.4%。

2.交易事件：CAR-T药物交易持续升温，行业热度大幅攀升

近年来CAR-T药物交易持续升温，各大药企通过合作、授权、投资等方式加速进军CAR-T疗法。自从2017年首款 CAR-T药物上市以来，国内外企业加速布局CAR-T疗法，企业间交易频次逐渐上升，多家龙头药企陆续引入处于临床 早期项目，并与拥有高技术平台的药企合作开发CAR-T项目。据医药魔方数据统计，2012年至2023年1月，CAR-T相 关交易累计173起，累计首付款19.2亿美元，累计总交易金额300.7亿美元。

国内外CAR-T上市药物概况

截至2023年3月共有8款CAR-T产品上市。其中，6款为CD19 CAR-T产品，2款为BCMA CAR-T产品，适应症主要 集中于血液瘤领域，实体瘤CAR-T尚待突破。 FDA共批准6款CAR-T药物上市。其中包括诺华的Kymriah，吉利德/凯特的Yescarta、Tecartus，BMS的Breyanzi， BMS/蓝鸟生物的Abecma以及杨森/传奇生物的Carvykti。从最早上市的两款产品来看，Kymriah和Yescarta销量在 2018-2020年分别以84.1%和28.7%的复合增速快速增长，2021年销售额分别增长24%和23%。

3.研发趋势：从血液瘤到实体瘤，从单靶点到多靶点

CAR-T全球研发管线迅速增长，主要集中于血液瘤领域

CAR-T疗法适应症类型丰富，集中在肿瘤领域：截至2023Q1，全球CAR-T疗法1332个在研项目中1290个为肿瘤领 域。其他适应症类型丰富，包括自身免疫性疾病、重症肌无力、免疫性血小板减少症、HIV-1感染、淀粉样变性、血 管炎、衰老、CMV感染、膜性肾病、造血干细胞移植和A型血友病，但尚无获批上市项目，且多处于临床前阶段。

CAR-T细胞疗法全球研发管线迅速增长，主要集中于血液瘤领域。据Cancer Research Institute数据，截至2022年6 月，全球已有2756条在研细胞治疗管线，较2021年的2031条管线增长39.8%。不同类型细胞治疗中CAR-T占据主导 地位，2022年较2021年新增282条新管线，同比增长24.5%。细胞疗法主要集中于血液瘤治疗，实体瘤进展缓慢， 主要源于血液瘤处于均质环境，而实体瘤外部有癌症相关成纤维细胞产生的致密细胞外基质，能够捕获并组织CART细胞穿透肿瘤，阻碍CAR-T细胞浸润，减弱杀伤活力。CD19、BCMA、CD22等都为血液瘤治疗热门靶点，其中 CAR-T细胞疗法占比甚高，以CD19靶点为例，2022年CD19靶点共282条在研管线中，CAR-T疗法共263条管线，占 比高达93.3%。

血液瘤靶点：CD19

靶点介绍：CD19是B细胞最可靠的表面生物标志物之一，在大多数B细胞肿瘤中高度保守，可在大多数急性淋巴细 胞白血病，慢性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤中表达。成熟B细胞中的CD19表达比未成熟B细胞高3倍，而在造血 干细胞、浆细胞、T 细胞及其他组织中则没有表达。

作用机制：由于抗体免疫杀伤作用的发挥需要依赖于其他免疫细胞，抗体结合肿瘤表面高表达分子从而激活其他免 疫细胞发挥杀伤作用的机制使CD19分子成为免疫治疗的一个重要靶点。CD19抗体对于肿瘤细胞的杀伤作用主要是 通过抗体特异性识别CD19分子，抗原递呈将T细胞等能杀伤肿瘤细胞的免疫细胞带到B细胞上从而对正常的和癌变 的B淋巴细胞进行无差别杀伤。

实体瘤靶点： MSLN

靶点介绍：MSLN是一种糖基磷脂酰肌醇（GPI）连接的细胞表面糖蛋白，其最常见的蛋白亚型是一个由622个氨基 酸组成的相对分子质量约71kDa的前体蛋白。

适应症：MSLN在多种恶性实体瘤中呈现高表达。在大多数癌症中，MSLN通常过表达在癌细胞表面，少量表达在细 胞质中。在胃癌和肺癌中，MSLN通常在细胞质和细胞表面均呈现过表达。

实体瘤靶点： GPC3

靶点介绍：Glypican 3（GPC3）是一种带有2条硫酸乙酰肝素（HS）链修饰的细胞膜蛋白，在超过70%的肝细胞癌 （HCC）和其他实体瘤如肺鳞状细胞癌中高表达，但在正常组织包括肝脏中没有明显的表达。 作用机制：GPC3在肝细胞癌（HCC）免疫治疗中潜力巨大。GPC3蛋白与Wnt蛋白结合，促进Wnt与卷曲蛋白受体 （Frizzled）的结合形成复合物，稳定了下游β-连环蛋白（β-catenin）在胞质内聚集，增强信号强度，进一步上调 细胞核内相关转录因子，促进C-myc或其他癌基因表达，使其与GPC3启动子结合；也有研究发现当GPC3表达提高 后，促进C-myc的表达，两者形成正反馈信号回路，最终导致HCC的发生与发展。 适应症：肝癌。

研发趋势：从单靶点CAR-T迈向多靶点时代

单靶点CAR-T缺点：抗原逃逸是逃避免疫治疗的主要潜在机制，单靶点的CAR-T治疗后不可避免面临复发快、复发 率高等问题，强大杀伤力也带来CRS、脱靶效应等不良反应，同时抗原丢失可能使CAR-T逐渐失效。CAR-T细胞治 疗复发/难治急性B细胞淋巴细胞白血病1年累积复发率约50%~60%；实体瘤由于异质性高、靶点特异性不强，脱靶 效应更加显著，CAR-T攻击肿瘤细胞时也攻击正常细胞，造成不必要的器官损害，加之复杂的抑制性肿瘤微环境， CAR-T治疗实体肿瘤效能低下，整体有效率只有9%左右。

多靶点CAR-T细胞或是解决这一问题的有效方法。多靶点CAR-T疗法，即T细胞同时表达2个或以上受体，两者各自 发挥功能或协同发挥功能，可一定程度上提高抗原覆盖率、克服抗原逃逸，提高靶抗原特异性和持久性，一种抗原 丢失后仍能保持肿瘤杀伤能力。