自体CAR-T疗法存在的主要挑战包括哪些？

现阶段自体 CAR-T 疗法存在的主要挑战包括以下几点。

复发难治患者已经过多线治疗，T 细胞功能障碍或将影响自体 CAR-T 疗效。患者在选择接 受 CAR-T 治疗前往往已经接受过多次化疗，前线治疗的细胞毒性导致 T 细胞数量下降，可 能难以采集到足够数量的外周血 T 细胞以进行 CAR-T 生产。除了 T 细胞数量外，后线患者 的 T 细胞质量也难以保证。首先化疗暴露可能会导致 T 细胞功能受损，继而影响到 CAR-T 的疗效；其次长期处于肿瘤微环境中可能会导致 T 细胞功能障碍，效应细胞因子的表达降 低，抑制性免疫检查点受体的表达增加，自体 T 细胞的耗竭也将削弱 CAR-T 作用。

自体 CAR-T 制备周期长，患者在等待中可能发生疾病进展。作为定制化产品，自体 CART 无法做到现货式储备，每个患者在单采血后要等待制备周期结束才可以进行回输。CART 的制备周期包括生产制备、质量控制和放行质检，根据患者疾病情况不同，细胞扩增的 时间存在较大区别，通常需要 2~4 周。目前，除新近获批的二线 LBCL 适应症以外，CART 产品仍主要面向三线及以上患者的治疗，病人在等待中出现疾病进展的风险较高。

生产要求苛刻，质检成本较高，生产成本居高不下。CAR-T 作为一种“living-drug”，在 制备过程中需要保证全程无菌，因此其生产设施的建设和运营成本高昂。另外，CAR-T 生 产中，需要对关键特性，如细胞活率、细胞数、细胞表型等进行监测。对于终产品，也需 进行包括一般理化项目、安全项目及有效性项目等全面检测。对于 off-the-shelf 的抗体药物， 质检成本会随着量产分摊而降低，相比之下自体 CAR-T 作为单独批次进行生产，质检成本 难以分摊。综上，高成本导致了 CAR-T 产品的高昂定价，限制了患者的可及性。另外，海 外患者输注 CAR-T 时还需支付高昂的住院费用，患者负担进一步加重。