全球临床潜力抗血小板药物有哪些？

下面我来重点介绍一些具代表性品种。

1.潜力 P2Y12受体拮抗剂

虽然已有 4 个相对较成熟的 P2Y12 受体拮抗剂获批上市，但针对尚未满足的 临床问题，以及庞大的市场容量，一些新型药物正在临床快速推进当中。

1.1 Selatogrel

该品种最初由 Actelion Ltd（爱可泰隆）研制，后由 Idorsia Ltd 开发，全 球最高研发阶段为临床Ⅲ期，在研临床适应症为心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、 冠心病，等。

Selatogrel，是一款皮下注射给药的 P2Y12 受体拮抗剂，已完成的 2 项 II 期 临床试验证实，该药可迅速、可逆抑制血小板聚集，并在 15min 内快速起效， 持续 8 小时有效。由于在急性心梗发作时，急需快速使用抗栓药物，从而在更短 的治疗窗内起效，故设计该品种以满足该临床需求。已进行的 2 项临床试验分别 针对冠状动脉疾病和急性心梗，结果表明，89%接受治疗的患者达到了预期的血 小板聚集抑制。2021 年，该品种启动国际多中心 III 期临床，以评估自行皮下注 射 selatogerl 用于治疗疑似急性心梗的疗效和安全性[35]。

1.2 Vicagrel

该品种最初由中国药科大学发现，后由江苏威凯尔开发。据威凯尔官网介绍： 维卡格雷是江苏威凯尔医药科技有限公司与中国药科大学的产学研合作项目，公 司拥有该项目的完整权益和知识产权；项目研究成果已陆续发表于国内外多个核 心期刊；中华医学会心血管病分会主任委员、中国医师协会心血管内科医师分会 名誉会长、北部战区总医院（原沈阳军区总医院）韩雅玲院士作为项目 PI，指 导临床团队完成维卡格雷Ⅱ期等多项关键临床研究，并给予高度评价，即将在国 内启动Ⅲ期临床试验[37]。

2.潜力 GPVI 拮抗剂

GPVI，一直被认为是一个潜力靶点，但直至今日尚未有品种获批上市。当前 进展靠前的品种为 Glenzocimab（ACT-017）。

Glenzocimab

该品种的原研公司为 Acticor Biotech SAS，全球最高研发阶段临床 III 期， 临床适应症为缺血性脑卒中。Glenzocimab 是一种高亲和力人源化抗体片段 （Fab），特异性地与 GPVI 结合。在临床前研究中，ACT017 静脉注射入恒河 猴体内后，可剂量相关性地抑制由胶原诱导的血小板活化，并且不会诱导血小板 减少和出血。在 I 期临床试验中，ACT017 在健康受试者身上开展了药动学、药 效学、安全性以及耐受性试验，结果表明该药具有良好的安全性和耐受性，能够 有效抑制胶原所致血小板聚集，对血小板计数和血小板GPVI表达均无明显影响， 此外该药对血小板的作用是迅速和特异性的，并且在 24h 内可被逆转 （NCT03803007）[39]。

3.潜力糖蛋白 IIb/IIIa 拮抗剂

在糖蛋白 IIb/IIIa 全球研发沉寂了多年后，我国百奥泰生物制药的 batifiban 已将项目推进到临床高阶，目前已申报上市申请。

3.1 BAT2094

BAT2094（巴替非班，batifiban），开发公司为百奥泰生物制药股份有限 公司，据公司年报（2021）公开信息介绍，BAT2094（巴替非班）目前处于国 内上市申请阶段，是人工合成的血小板糖蛋白 IIb/IIIa（即“糖蛋白 IIb/IIIa”） 受体拮抗剂，可特异性地结合糖蛋白 IIb/IIIa 受体，能通过阻止纤维蛋白原、Von Willebrand 因子和其它粘附配体与糖蛋白 IIb/IIIa 的结合来抑制血小板聚集。巴 替非班不仅对靶点的亲和力强（即能抑制血小板聚集），还能通过抑制玻璃基蛋 白（Vitronectin）受体而抑制血管平滑肌生长，从而阻止动脉血管再阻塞[41]。

4.潜力 PAR 受体拮抗剂

人类血小板表面表达 PAR1 与 PAR4 两种受体，凝血酶能连接并切割 PAR1或 PAR4，暴露新的 N-末端，后者作为一个固定配基与受体进行分子内结合， 从而激发跨膜信号转导，引起血小板聚集、释放以及膜糖蛋白的一系列改变。 PAR1 可以被低浓度的凝血酶激活，产生快速而短暂的信号，PAR4 激活需要比 PAR1 高 10 倍以上的凝血酶浓度，介导产生更持久的信号形成稳固的血栓。目 前正在开发的该类药物主要为快速可逆的 PAR1 受体拮抗剂以及可能对出血影 响更小的 PAR4 受体拮抗剂。

4.1 PZ-128

开发公司为 Tufts Medical Center，全球最高研发阶段为临床Ⅱ期。据文献 报道，PZ-128 是一种新型 PAR1 受体拮抗剂，它的作用机制不同于传统的 PAR1 受体拮抗剂的作用方式，该药的结构来源于靶蛋白 ICL3 和 TM6 之间的氨基酸 序列，该区域在 PAR1 与 G 蛋白之间信号转导中发挥着重要的作用。PZ-128 可 迅速高效地定位于细胞膜表面，并穿过磷脂双分子层进入细胞内，通过模拟非活 性状态下的 PAR1，进而抑制激活状态下的 PAR1 介导的血小板聚集。

PZ-128 计划开发成为快速、可逆的抗血小板药物，防止 PCI 相关血栓事件 的发生。I 期临床试验中，研究者招募了 31 名患有冠脉疾病或携带多种易感冠 脉疾病风险因子的受试者（NCT01806077），结果表明，静脉注射 PZ-128 能 够显著抑制 PAR1 依赖的血小板激活，而对其他激动剂（如 ADP）诱导的血小 板激活无明显抑制作用，并且不会产生明显的出血。在后续的临床试验中， PZ-128 项目计划招募高风险罹患冠心病的受试者以及进行过 PCI 的 ACS 患者 开展相关研究。

4.2 BMS-986120 、 BMS-986141

开发公司均为百时美施贵宝，最高临床阶段为临床 II 期；百时美施贵宝是最 早布局 PAR4 拮抗剂的公司之一，且已在该靶点投入较多。

BMS-986120，是一种潜在可逆 PAR4 特异性小分子拮抗剂，能够抑制 γ凝血酶或 PAR4 活性肽诱导的血小板激活。在一项食蟹猴动脉血栓模型中， BMS-986120 的抗血栓形成作用与氯吡格雷相当，同时它的出血风险更小。在 I 期临床试验中，口服 BMS-986120 的生物半衰期为 4h，它可选择性地抑制 PAR4 介导的血小板活化，显著降低血栓的形成，药效作用与阿司匹林或氯吡格 雷接近，受试者均未出现自发性的出血（NCT02439190）。

BMS-986141 是一种比 BMS-986120 更具潜力的小分子拮抗剂，I 期临床试验已完成（NCT02341638）。在 II 期临床试验中，主要临床终点为：与安慰 剂组比较，对于近期患有卒中或 TIA 的患者，BMS-986141 能否够降低卒中复 发的风险，所有受试者在接受 BMS-986141 治疗的同时服用阿司匹林[45]。不过， 目前上述的 2 个品种的推进速度并不是很快，靶点成药性和品种成药性须进一步 客观评价。