医药行业专题报告：蛋白降解剂行业研究.pdf

上传者：U****
时间：2024/03/11
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医药行业专题报告：蛋白降解剂行业研究。在传统小分子药物“占据驱动”作用模式存在较大局限性的背景下，蛋白降解剂应运而生。在本报告中，我们梳理研究了：1）蛋白降解剂的作用机制及其相对小分子药物的优势；2）两类降解剂（PROTAC 和分子胶）的区别、海外 PROTAC 和抗体偶联降解剂（DAC）在研管线的进展；3）三家 PROTAC 领域的领先公司（Arvinas、 Kymera 和 Nurix）的管线布局策略、最新的临床数据和催化剂；4）国内企业在降解剂领域的布局。

小分子抑制剂面临耐药突变和难成药靶点两大挑战。一方面，对小分子抑制剂响应的患者最终还是会发生耐药，主要是由耐药突变导致。另一方面，“占据驱动”模式要求其靶蛋白上具有可被小分子“占据”的明确的口袋/沟槽，而部分蛋白口袋/沟槽非常浅，甚至缺乏催化区域，导致小分子抑制剂的效果不甚理想，这些靶蛋白通常也被称为难以成药的靶点。

相较于小分子抑制剂，靶向蛋白降解药物的优势包括：1）降解剂的药物用量更低；2）降解剂可去除靶蛋白的全部功能，尤其是脚手架功能； 3）降解剂有更好的选择性；4）降解剂无需和靶蛋白有高亲和力。

Arvinas 聚焦肿瘤，同时也探索 PROTAC 在 CNS 疾病的应用。Arvinas 的肿瘤管线靶点较为均衡，既有已被充分验证的 AR、ER，也有探索中的 BCL6、KRAS G12D 等。核心管线 ER 降解剂 ARV-417 已启动 2 项 3 期临床，其中 2 线 ER+乳腺癌 3 期临床预计 24H2 读出顶线数据。Arvinas 也利用 PROTAC 技术穿过血脑屏障的能力，开发 CNS 疾病管线。针对帕金森症的 LRRK2 降解剂已于 2024 年 2 月完成 1 期临床的首例患者入组。

Kymera 核心管线聚焦自免，通过降解关键蛋白来阻断炎症的关键通路。Kymera 尝试让口服小分子有 Biologic-like 活性，最终替代需要注射给药的生物制剂。自免管线包括：1）KT-474（IRAK4 PROTAC）：和赛诺菲共同开发，1 期临床的特应性皮炎和化脓性汗腺炎组疗效和安全性良好，均已启动 2 期临床，预计 25H1 读出顶线数据；2）自免早期管线如 KT-621（STAT6 PROTAC）、KT-294（TYK2 PROTAC）预计将于 24H2、25H1 启动 1 期临床。此外，Kymera 有 2 款处于临床 1 期的肿瘤管线：KT-333 （STAT3 PROTAC）、 KT-253（MDM2 PROTAC），这 2 款管线针对淋巴瘤和白血病、实体瘤的 1 期数据预计 2024 读出。