ADC药物组成、作用机制、技术变革及发展挑战分析

ADC 领域市场前景广阔，下一代技术平台可期。

ADC 是癌症靶向治疗的“生物导弹”，关键要素包括抗体、有效载荷、连接子和偶联方式。 抗体药物偶联物（Antibody Drug Conjugate，ADC）是一类通过连接子（Linker）将细胞毒性药物 （Cytotoxic Payload）连接到单抗（Antibody）的靶向药物，可高效靶向转运至目标肿瘤细胞中， 发挥抗肿瘤作用。ADC 药物通由四个关键要素组成：1）单克隆抗体，它与肿瘤细胞表面高表达 的抗原结合，从而确保对肿瘤细胞的特异性结合；2）细胞毒性有效载荷：载荷的活性和理化性质 直接影响 ADC 药物的抗肿瘤疗效，其作用机制是决定 ADC 性能的重要因素（诸如不良反应等）。 3）连接子：连接子将抗体和细胞毒性有效载荷链接上，并且确保有效载荷不会在血液中过早释放， 而是在肿瘤细胞内释放；4）将有效载荷与抗体连接在一起的偶联方法（Conjugation Methods）也 是 ADC 药物的关键因素。此外，ADC 开发也重点关注药物抗体（DAR），即通过连接子偶联到抗 体上的有效载荷数量。低 DAR 会降低 ADC 功效，而高 DAR 通常会导致 ADC 不稳定、全身效应 增加和半衰期缩短，并且会改变分子的药代动力学特性。

ADC 具有特异性靶向作用和高效抗肿瘤效果。ADC 药物的核心作用机制来自有效载荷：1） ADC 的抗体与癌细胞上特异性表达的抗原结合，形成 ADC-抗原复合物，复合物被内吞/被细胞内 化，之后会与溶酶体融合。细胞毒性有效载荷会在溶酶体中释放，通过靶向 DNA 或微管导致细胞 凋亡或死亡；2）当释放的有效载荷具有渗透性或跨膜性时，引起旁观者效应，从而增强 ADC 的 功效。旁观者效应还可改变肿瘤微环境，进一步增强 ADC 的杀伤作用。此外，ADC 抗体成分参 与 ADCC、ADCP 和 CDC 效应，并且能够特异性结合癌细胞的表位抗原，抑制抗原受体的下游信 号转导。 ADC 主要优势在于有望降低药物的 MED 并增加 MTD，拓宽治疗窗口。化疗是癌症的主要 治疗手段，但存在对癌细胞选择性有限、全身毒性和耐药等问题，导致治疗窗口狭窄，治疗效果 受限。提高癌症药物疗效的重要思路是，增强细胞毒性药物的效力以降低最小有效剂量（MED）， 或增加肿瘤选择性以提高最大耐受剂量（MTD）。肿瘤特异性抗体使 ADC 药物可以选择性递送细 胞毒性药物，能够精准将毒素递送至肿瘤细胞中，同时不伤害正常组织，增加药物的治疗窗口。

全球已上市 15 款 ADC 药物 2023 年收入超过百亿美元，预计 2033 年 ADC 领域市场规模达 到 1519 亿美元。自 2000 年首款 CD33 ADC（GO）上市以来，截至 2024 年 6 月，全球范围内已 批准 15 款 ADC 药物，其中 5 款用于血液瘤，10 款用于实体瘤。2023 年，15 款已上市 ADC 药物 市场规模超过百亿美元。其中，销售收入最高的是第一三共/AZ 的 Enhertu（HER2 ADC），2023 年 实现全球销售额 25.7 亿美元，同比增长 104.8%。根据灼识咨询, 2033 年全球 ADC 市场规模将达 到 1519 亿美元。

MNC 采取收购和 BD 方式获得海外 ADC 龙头企业的核心资产。日本 ADC 领军企业第一三 共拥有的 5 款核心产品，分别与阿斯利康、默沙东达成合作协议，单个产品的首付款均超过 10 亿 美元，潜在的总交易金额为 350 亿美元。欧美 ADC 龙头 Biotech 企业（Immunomedics，Seagen， Immunogen）等皆被大型制药公司收购，交易规模均为百亿美元。

2021 年以来，中国药企在 ADC 领域与 MNC 达成多项合作，交易规模日益扩大。2021 年， 荣昌生物的 HER ADC 维迪西妥单抗以 2 亿美金首付款，总金额 26 亿美金与 Seagen 达成战略合 作。2022 年，科伦博泰与默沙东先后达成三项交易，获得 2.57 亿美金首付款，总金额达到 118 亿美金。2023 年，康诺亚/乐普生物、翰森药业、恒瑞医药、百利天恒等多家中国创新药企与海外 MNC 达成合作。其中，2023 年 12 月，百利天恒与 BMS 就 BL-B01D1 达成的全球战略许可及合 作协议，总交易额高达 84 亿美元，是 ADC 领域历来交易总额最大的单一资产合作交易，也是首 款成功出海的双抗 ADC 新药。

ADC 药物自发展之初，经历了三代技术变革，通过抗体、有效载荷、连接子的改进，不断提 高药物的治疗窗口。 1） 第一代 ADC 使用鼠源单抗或人源化单抗，有效载荷活性较差，连接稳定性不足。第一代 ADC 以辉瑞 CD33 ADC（GO）为代表，采取 IgG4 同种型的人源化单抗，并通过酸不稳 定连接子与有效载荷卡奇霉素偶联。GO 的连接子会在体循环中缓慢水解，导致有效载荷 无法控制的释放和脱靶毒性。其次，卡奇霉素具有疏水性，容易引起抗体聚集，而且对癌 细胞的细胞毒性不足、缺乏肿瘤选择性。此外，GO 的偶联是基于赖氨酸和半胱氨酸残基 的随机偶联，产物 ADC 的 DAR 分布较为分散，难以控制。 2） 第二代 ADC 采用人源化单抗，改进有效载荷和连接子，提高了靶向性和连接稳定性。第二代 ADC 以 Seagen 的 CD30 ADC（BV）和罗氏的 HER2 ADC（T-DM1）为代表，采取 IgG1 同种型单抗。IgG1 抗体的优势在于体循环中总体稳定，消除半衰期为 14-21 天，且 可通过自然杀伤细胞和巨噬细胞等先天免疫细胞的强大参与，与 Fcγ 受体(FcγR) 的相互 作用。使用人源化单抗还有助于降低 ADC 的整体免疫原性，从而最大限度地降低超敏反 应和抗药物抗体 (ADA) 形成的风险。使用了微管蛋白抑制剂作为有效载荷，改进了连接 子实现更好的血浆稳定性和均匀的 DAR 分布，依然存在由于脱靶毒性导致治疗窗不足。 3） 第三代 ADC 为定点偶联，DAR 分布集中，增强疗效的同时降低不良反应。第三代 ADC 以 PV、EV、T-Dxd 等为代表：1）偶联方式，受益于位点特异性偶联技术的引入，能够 产生具有一致 DAR 的 ADC 药物，具有更少的脱靶毒性和更好的药代动力学效率。2）抗 体，第三代采用全人源化抗体代替嵌合抗体，以及开发抗原结合片段（Fab）取代完整单 抗。3）有效载荷，第三代 ADC 选择可靶向整个细胞周期的 DNA 损伤剂作为细胞毒性有 效载荷，包括拓扑异构酶 I 抑制剂和吡咯并苯二氮卓类（PBD）等。4）连接子，为了避 免免疫系统的干扰并提高血液循环中的保留时间，第三代 ADC 采用了更加亲水的连接子 调节，例如聚乙二醇化。

尽管 ADC 药物取得了一定成功，但是仍然面临多种挑战。1）少数经过验证的有效载荷以及 靶点，限制了适应症范围。批准的 ADC 有效载荷涵盖三种细胞毒性机制（微管抑制剂、DNA 交 联剂/烷化剂和拓扑异构酶 1 抑制剂），靶点通常选择肿瘤细胞上高表达的抗原，例如 HER2。2） 非特异性和不充分的有效载荷递送缩小了 ADC 的治疗窗口。批准的 ADC 通常包括可裂解的连接子，经半胱氨酸还原随机缀合至单克隆抗体载体。有效载荷过早释放、肿瘤渗透性差、药物与抗 体比率可变以及聚集是常见问题，并由此产生血液毒性、ILD 等安全性问题。已获批的在 ADC 药 物中，最常见的严重副作用（3 级及以上）是血液毒性，这与细胞毒性有效载荷过早释放到血液循 环中有关，而且 ADC 抗体部分诱导的免疫反应可能会造成继发性损伤，导致肾毒性。此外，ADC 治疗期间潜在的肺毒性作用（如 ILD）也引起关注，特别是 HER2 ADC。 新一代在研 ADC 药物可以分成两大类。1）第一类：具有新靶点和/或有效载荷 MOA，具有 FIC 潜力；2）第二类，基于已建立的靶点/有效载荷 MOA，通过新的连接子和偶联方式实现 BIC。 目前处于临床 3 期阶段的 ADC 药物，60%为第二类。