ADC作用原理及发展历程回顾

ADC 药物-肿瘤靶向治疗领域排头兵。

1.ADC 作用原理：抗体部分特异性定位目标靶点实现精确给药

ADC 药物在体内的作用机制是首先利用其抗体部分精确地定位肿瘤细胞表面 的特定抗原。一旦识别成功，ADC 药物通过内吞作用被肿瘤细胞整体吞噬。进入 细胞后，在特定的 pH 环境、蛋白酶或某些化学物质的作用下，可裂解的连接子 会分解，释放出药物有效成分。而不可裂解的连接子则在溶酶体中分解，释放有 效成分以消灭肿瘤细胞。值得注意的是，部分药物有效成分能够穿透细胞膜，影 响周围的细胞，甚至那些抗原表达较低的细胞也能被摧毁，从而实现抗癌效果。 传统的肿瘤治疗手段，如化疗和抗体药物治疗都存在一定的限制。化疗因其 高脱靶率而可能引起感染、脱发和恶心等副作用。而抗体药物的有效性和安全性 则可能受到生产批次不一致、背景信号干扰以及副作用等因素的制约。ADC 药物 的创新结合了抗体治疗、化疗和小分子抑制剂治疗的优势，提供了独特的靶向能 力，增强了治疗的安全性和效果，同时有可能克服或减少靶向药物的耐药性问题。

理想的 ADC 药物在血液循环中保持稳定，准确地到达治疗靶点，并最终在靶 点（例如癌细胞）附近释放细胞毒性有效负载。在 ADC 的开发过程中，必须综合 考虑以下关键要素：①目标抗原：决定了将细胞毒性有效载荷传递到癌细胞中的 机制，选择合适的靶抗原是 ADC 的首要考虑因素；②肿瘤靶向抗体：理想的抗体 应具有高亲和力，促进内化，表现出低免疫原性，并具有较长的血浆半衰期；③ 连接子（Linker）：影响 ADC 的稳定性和有效载荷的释放曲线，理想的连接子应 防止血浆中的过早释放，并在癌细胞内有效释放药物；④细胞毒性有效负载：负 责执行对癌细胞的杀伤任务，其选择和优化对 ADC 的疗效至关重要；⑤缀合方法： 决定了小分子部分（连接子加有效载荷）与抗体的连接方式，对 ADC 的稳定性和 疗效有显著影响。

2.ADC 发展历程：药物研发进入到百花齐放阶段

ADC 药物的发展历史是一段跨越百年的创新之旅。早在 20 世纪初，Paul Ehrlich 就首先提出了“魔法子弹”的概念，并假设某些化合物可以直接进入细 胞中某些所需的靶点，从而治愈疾病。从理论上讲，这些化合物应该能有效杀死 癌细胞，但对正常细胞无害。这是 ADC 药物概念的前身，尽管这一概念极具前瞻 性，但由于当时技术的局限性，并未取得明显的研究进展。1967 年，ADC 概念首 次被提出，随着后续杂交瘤技术的开发、单抗人源化改造技术的成熟等，ADC 药 物的研究开始加速。2000 年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准 ADC 药 物 Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin，吉妥珠单抗奥唑米星）用于成人急性 髓系白血病（AML），标志着 ADC 靶向治疗癌症时代的开始。

从技术发展历程看，ADC 药物可细分为四代。第一代 ADC 使用了嵌合人源化 的抗体，基于通过赖氨酸和半胱氨酸残基的随机偶合进行偶联，从而产生一组具 有 DAR 不均一的高度异质混合物，稳定性差且毒性较高。第二代 ADC 选择了更有 效的细胞毒性药物，提高了药物的渗透性和偶联效率。此外，ADC 药物的 Linker 也得到了改善，因此 ADC药物的 DAR 具有均一性，具有更好的临床疗效和安全性。 第三代 ADC 使用了定点偶联的技术，因此药物的 DAR 具有可控性，在临床试验中 表现出较低的脱靶毒性和更好的药代动力学效率。此外，第三代 ADC 使用完全人 源化抗体代替嵌合抗体来降低免疫原性。目前正在开发使用更小的抗原结合片段 （Fab）来代替完整单克隆抗体。同时，更有效的有效载荷（如 PBD、DNA 损伤剂、 微管溶素和具有新机制的免疫调节剂）也正在被开发用于替代此前的毒性药物。 总的来说，第三代 ADC 显示出更低的毒性、更高的抗癌活性以及更高的稳定性， 使患者能够接受更好的抗癌治疗。随着第三代 ADC 技术的成熟，ADC 迎来了上市 高峰期，2019-2022 年间又有 10 个 ADC 新药上市销售。而现在，上百种 ADC 药 物已经处在临床研发阶段。ADC 已成为肿瘤学中一种关键的治疗方式，与多种适 应症的标准化疗相比，其临床优势更为明显。随着 ADC 技术的成熟，第四代 ADC 也逐渐进入公众的视野。第四代 ADC 的荷载往往具有中等活性，但通过精准的靶 向作用，能够实现显著的疗效。这改变了以往追求高活性荷载的策略，强调了有 效荷载的选择性和精确性。一些公司正在探索开发携带多个有效荷载的 ADC，这 些荷载可以针对同一肿瘤细胞上的不同抗原，或结合不同作用机制的荷载，以提高治疗效果。此外，Linker 稳定性也是第四代 ADC 开发的一个重要方面，以确 保荷载在到达肿瘤细胞之前不会提前释放，同时在到达目标后能够选择性地裂解， 释放有效成分。

ADC 药物优化方向众多，临床治疗效果呈现较多可能性。ADC 药物的研发方向致 力于通过多维度创新来增强疗效、提升安全性，并解决现有治疗中的耐药性问题。具 体来说，研发人员正聚焦于以下几个关键领域： 靶向突变蛋白：利用 ADC 技术靶向肿瘤细胞上的突变蛋白，这些蛋白因泛素化水 平较高而更易于内化和降解，从而提高药物的肿瘤特异性和临床反应。 双特异性或双靶点 ADC：通过双特异性抗体技术，ADC 可以同时靶向同一抗原的 不同位点或不同抗原，增强受体聚集和内化，提高肿瘤特异性并改善溶酶体聚集和载 荷递送。 双有效载荷 ADC：结合两种具有协同效应的不同细胞毒性药物作为有效载荷，以 提高治疗效果并降低耐药性的发展。 肽-药物偶联物(PDCs)：开发分子量较小的多肽片段携带有效载荷，以提高穿透 效率和肿瘤组织的递送，尤其针对难以接近的肿瘤类型。

非内化 ADC：针对实体瘤中 mAb 难以扩散的问题，开发非内化抗体的 ADC，利用 有效载荷在肿瘤微环境中的释放和扩散来杀伤癌细胞。 创新有效载荷选择：探索新类型的有效载荷，如 RNA Pol Ⅱ抑制剂和 STING 激 活剂，以应对不同肿瘤类型和耐药性问题，提供更广泛的治疗选择。