亿帆医药创新管线有何进展？

亿立舒+丁甘进入快速放量阶段。

1.亿立舒：三代 G-CSF，天晴助力国内销售高增长，海外打开成长天花板

化疗仍是目前肿瘤治疗的主要方式之一，但过程中的不良反应严重影响临床效果。化疗导致的中性粒细胞减少（CIN，使用骨髓抑制性化疗药物后引发外周血中性粒细胞绝对计数 ANC 的降低，即血常规结果中 ANC＜2.0×109/L）和粒细胞减少性发热（FN，严重的中性粒细胞降低合并发热）会增加侵袭性感染的发生风险，可能会引起治疗费用的增加、抗生素的使用、住院时间的延长、化学药物的减量或延迟，严重者可导致感染性休克、脓毒综合征等危及生命的并发症，甚至导致患者死亡。粒细胞集落刺激因子是一种糖基化的多肽链细胞生长因子，能特异地调节粒系祖细胞的增殖与分化，并能增强成熟中性粒细胞的功能，对预防和治疗接受骨髓毒性化疗的患者的中性粒细胞减少及其并发症非常有益。ASCO、ESMO、NCCN及CSCO指南均一致推荐在化疗患者中对于 FN 预防性应用G-CSF。肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2023 版）指出，G-CSF 可用于FN的一级预防、二级预防，一级预防指首次使用具有骨髓抑制的化疗药物后24-72h 使用G-CSF以预防FN的发生，二级预防指在第 2 个周期和后续每周期化疗之前进行风险评估，如果患者前 1 个周期化疗在未预防性使用 G-CSF 的情况下发生过FN 或剂量限制性中性粒细胞减少性事件，下次化疗后预防性使用 G-CSF。

目前粒细胞集落刺激因子市场中以长效 G-CSF 为主，2020 年占比已经65%。根据弗若斯特沙利文预测，2020 年我国 G-CSF 类药物总收入约为97.3 亿元，其中长效产品的销售额为 63.3 亿元，长效制剂市场份额超过65%。根据GLOBOCAN数据研究显示：2018-2040 年中国每年首疗程化疗患者将由264 万增加至420万，是全球化疗需求最高的国家。在我国癌症新发患者数量不断上升化疗需求持续旺盛的背景下，长效升白类药物市场规模有望进一步扩张，到2030 年长效升白针市场规模有望突破 135 亿元。根据药渡数据，2022 年我国长效升白针市场中，石药和齐鲁销售额分列前两位分别实现销售 26.0 亿元和 22.8 亿元，根据石药和齐鲁长效G-CSF销售额，我们认为亿立舒凭借其有效性和安全性优势销售额有望达到20 亿规模。

目前国内上市的人粒细胞集落刺激因子主要有三代，其中第一代G-CSF属于短效升白针，具有半衰期短和不良反应发生率较高的特征，第二代为传统长效G-CSF，通常通过 PEG 长效化，但是不良反应和致敏率相对较高，而第三代G-CSF采用Fc融合技术和哺乳细胞制备具有药理活性更强和不良反应发生率更低的优势。

目前主要上市的长效 G-CSF 产品中，石药和齐鲁上市时间最早，因而目前销售额最大。恒瑞医药艾多于 2018 年上市，产品具备用量优势（只用1 支），且结构方面参考原研安进培非格司亭进行了全面改构升级，具备纯度高和毒性更小的优势，目前处于快速放量阶段。亿帆医药的亿立舒为第三代G-CSF，属于双分子G-CSF，药理活性更强且不良反应发生率更低。复星医药/特宝的珮金具有半衰期更长，用量更少的优势。

艾贝格司亭α注射液（F-627，中文商品名亿立舒，英文商品名Ryzneuta）是基于亿一生物具有自主知识产权 Di-KineTM 双分子技术平台开发的治疗用一类生物制品新药，是基于全球首个双分子 G-CSF-Fc 融合蛋白制剂，由CHO细胞表达的rhG-CSF 二聚体。Fc 融合蛋白可保留功能蛋白活性并延长其半衰期，同时携带2个G-CSF 分子，更有效激活下游信号通路，采用 IgG2 进行Fc 融合，并对Fc片段进行氨基酸定点突变，不产生 ADCC 及 CDC 效应，具有长效和强效的生物学特点。目前亿立舒主要应用于预防及治疗肿瘤患者在接受抗癌药物出现嗜中性粒细胞减少症，可使肿瘤化疗患者嗜中性粒细胞迅速增殖和恢复，从而增强了免疫系统抵抗感染的能力，以防止患者在化疗期间死于感染或者其他相关并发症，也使得患者能完成完整的化疗周期，取得更好的抗肿瘤治疗效果。

亿立舒安全性和有效性优势明显。在安全性方面，亿立舒服采用中国仓鼠卵巢细胞生产制备，蛋白产物更接近人体天然 G-CSF，此外由于亿立舒辅料不含聚乙二醇和吐温 80，因此不易致敏。在有效性方面，亿立舒用于预防中性粒细胞的减少疗效显著，ANC 谷值和恢复时间优于非格司亭，并且能够降低患者抗生素和镇痛药物的使用。此外还有多项研究表明，亿立舒在化疗第3-4 周期仍然可以有效降低3-4级中性粒细胞减少发生，持续保护患者，然而培非格司亭、非格司亭在化疗第3-4周期4 级中性粒细胞减少的发生率有所回升。

亿立舒于 2023 年实现了中美申报上市，欧洲市场也于2024 年正式上市。中国市场方面该产品与正大天晴达成商业化合作协议，美国市场与Acrotech达成商业化合作协议，此外欧洲市场以及巴西市场也与实力强劲的药企达成了相关合作协议。我们认为凭借全球庞大的化疗人群基数以及产品优异的临床数据和优秀的国内外代理商，未来亿立舒成长动力十足。

2. 丁甘交联玻璃酸钠：定位庞大 OA 患者，潜在空间巨大

丁甘交联玻璃酸钠注射液适用于对非药物保守治疗及单纯止痛药物治疗（如对乙酰氨基酚）疼痛缓解效果欠佳的膝骨关节炎（OA）成人患者。丁甘交联玻璃酸钠注射液是 LG Chem, Ltd.公司的原研产品，于 2013 年10 月首次在韩国获批，随后在多个国家和地区注册上市。该产品粘弹性接近正常成人关节滑液，注射后在关节腔中有较长的存留时间，可以作为关节液的临时性替代和补充品，通过粘弹性补充疗法，恢复病变关节组织生理学和流变学状态。2017 年亿帆医药与韩国LG签订产品授权协议，获得该产品中国境内和澳大利亚的独家进口经销权（负责上述区域全部临床研究及注册工作），该产品于 2018 年 10 月获得中国《药物临床试验批件》，于 2021 年 1 月完成国内疗效和安全性Ⅲ期临床试验总结报告，并于2021年6月正式提交 NDA，2023 年 4 月收到《药品注册证书》。根据 IQVIA MIDAS 数据显示，2022 年前三季度玻璃酸钠注射剂全球市场规模约 12.79 亿美元，其中交联玻璃酸钠注射剂为 2.55 亿美元。根据米内网数据显示，2023 年全年玻璃酸钠注射液中国城市公立医院市场规模约8.6 亿元（注：不包含基层医疗终端和实体药店终端数据），主要为普通玻璃酸钠，主要厂家有昊海生物、山东博士伦、日本生化学工业株式会社及景峰制药等，交联玻璃酸钠只有赛诺菲的欣维可。

丁甘交联玻璃酸钠相较于同类产品，具有价格、依从性和疗效优势。与其他已上市同类产品相比，丁甘交联玻璃酸钠注射液通过使用交联剂（1,4-丁二醇二缩水甘油醚， BDDE），使玻璃酸钠分子量最大化，减少了给药次数（单疗程只有注射一次），提高使用的方便性，减少频繁给药引起的感染风险，提高了医疗服务质量。在价格方面，丁甘交联玻璃酸钠的单疗程支付价格为1129 元也低于同类玻璃酸钠和交联玻璃酸钠的支付价格。

国内三期临床试验设计为丁甘交联玻璃酸钠关节腔内给药一次相较阳性对照药赛诺菲原研 Synvisc 注射液每周一次连续 3 周关节腔内给药的非劣效性临床数据，然后比较两组治疗膝骨关节炎的疗效和安全性。Ⅲ期临床主要终点为在末次给药后13 周时 WOMAC-Likert 疼痛评估相对于基线数值的改变。在PPS 数据集中，试验组和对照组在末次给药 13 周后 WOMAC-Likert 疼痛评分均显著降低，下降均值分别为-7.43 和-6.79，试验组降低幅度要显著大于对照组（P=0.039）。试验组和对照组WOMAC-Likert 疼痛评分相较于基线变化的均值差为-0.64，95%置信区间上限为0.02，小于非劣效界值1.6，满足相对于对照组的非劣效性结论。

丁甘交联玻璃酸钠潜在市场空间有望突破 20 亿元。根据中国健康与养老追踪调查研究结果显示，我国 45 岁及以上人群症状性膝关节OA 的患病率为8.1%，全国约4800 万症状性膝关节 OA 患者，2022 年我国每年约有150 万名膝骨关节炎患者接受短效、中效玻璃酸钠治疗。随着我国老龄化加剧，以及新品长效丁甘交联玻璃酸钠上市推广，整体玻璃酸钠使用人群有望进一步提升。我们对交联玻璃酸钠进行敏感性分析，假设远期玻璃酸钠治疗渗透率分别为 10%/15%/20%，其中丁甘凭借其产品优势在玻璃酸钠产品中的占比有望达到 20%/30%/40%，中性测算丁甘潜在治疗人群达 216 万人，假设治疗费用为 1129 元，丁甘潜在市场空间达到24.4 亿元。