ADC药物作用机制、技术变革、销量及市场空间如何？

ADC 药物可协同发挥特异性靶向作用和 高效“旁杀效应”。

ADC 药物被誉为 “魔法子弹”，主要由三部分构成：“杀伤弹药” —小分子细胞毒药物（有 效载荷）、“制导系统”— 靶向肿瘤细胞表面特异性抗原的单克隆抗体、以及将两者连接 起来的连接子。

ADC 药物的一般作用机制：(1)进入血液，其抗体部分在与肿瘤细胞表面靶抗原结 合后，ADC -抗原复合物就会被肿瘤细胞内化，形成早期内体；(2)随后成熟为晚期 内体，最后与溶酶体融合；(3)细胞毒性药物最终通过溶酶体中的化学或酶介导释 放，通过靶向 DNA 或微管导致细胞凋亡。此外，细胞毒药物从 ADC 复合物上提前 裂解释放进入内循环后，也可发挥作用，即稳定存在于肿瘤微环境中发挥局部抗肿 瘤作用，这一作用途径被称为 “旁观者效应”。部分 ADC 还通过抗体依赖性细胞 毒性、补体依赖性细胞毒性或抗体依赖性细胞吞噬作用等途径诱导肿瘤细胞的凋亡。

ADC 药物可协同发挥 “特异性” 靶向作用和 “高效” 杀伤癌细胞的作用。这能 够精准杀伤癌细胞，提高治疗窗口，减少脱靶副作用：(1)精准定向：与化疗相比， 因为 ADC 药物能够将细胞毒性以有效载荷靶向递送至肿瘤部位，因此其具有更宽的 治疗窗口，同时降低对健康细胞的毒性；(2) 疗效增强：与其他抗体药物及靶向 疗法相比，ADC 通过高效的有效载荷和旁观者效应发挥抗肿瘤作用，解决了肿瘤中 的部分低水平或异质性抗原表达的问题。另外 ADC 药物与单抗不同，因其不一定需 要靶抗原具有任何生物学效应，所以 ADC 药物有更多的靶向选择。

ADC 药物已经历三代技术变革。(1)第一代 ADC 药物以 Mylotarg 为代表，主要由常规 化疗药物通过不可切割的接头与鼠源抗体随机偶联，但该类药物免疫原性强且副作用 大。(2)第二代 ADC 药物以 Adectris、Kadcyla 为代表，因该类药物选择了人源化抗 体，使得免疫原性极大降低；第二代 ADC 采用了更高效的细胞毒药物，提高了水溶性 和偶联效率；此外该类药物也对连接子进行了改进，增加了血浆稳定性和均匀的 DAR 分布。(3)第三代 ADC 药物以 Padcev、Enhertu 为代表，选用了全人源性抗体，几乎 无免疫原性，且进一步加强了细胞毒性。另外第三代 ADC 采用了定点偶联。因此第三 代 ADC 毒性更强、抗癌活性和稳定性更高。

据医药魔方统计，全球已有 15 款 ADC 药物获批上市，其中已有 7 款在国内上市。 在 15 款获批上市的 ADC 新药适应症中，有 7 个用于治疗血液瘤、另有 8 个用于实 体瘤。

全球已上市 ADC 药物销售总额呈快速增长趋势。据医药魔方数据统计，ADC 药物销售 总额 2020-2022 年增速分别为 50.66%、34.23%和 43.88%，2022 年销售额达 77.19 亿 美元。其中，已上市的 ADC 中靶向 HER2 的两款 ADC 药物 Enhertu 和 Kadcyla 的销售 额最高，2023 年销售总额分别达 24.56 亿美元（2023 年平均汇率：100 日元=0.71452 美元）和 22.02 亿美元（汇率：1 瑞士法郎=1.12 美元）。

ADC 药物治疗市场潜力大、规模将快速扩容。据 Evaluate 最新报告显示，ADC 药物以 其抗癌的精准的疗效受到更多医生和患者的认可，2023 年 ADC 市场规模约为 100 亿 美元，而预计到 2028 年相关的 ADC 药物市场规模将再翻两倍增长，达到 300 亿美元 左右。

ADC 药物研发热度高涨，但多数临床项目处于早期阶段。据相关文献显示，目前全 球约有近 200 个 ADC 药物临床项目，尤其是 2019 年后 ADC 药物获批临床项目数量 急剧增加。近三年中国相关药企推动临床的 ADC 药物占全球新增项目的绝大多数。 但目前处于临床的 ADC 项目中大多数（超过 80%）都处于早期阶段（IND、Ⅰ期或 Ⅰ/Ⅱ期），只有约 30 个新 ADC 开发项目进入了中后期临床阶段。