迪哲医药核心产品介绍

差异化竞争的创新型生物医药企业。

1.舒沃替尼：针对 EGFR/HER2 20 号外显子突变的全球首创药物

舒沃替尼（DZD9008）：全球首创药物，填补市场未满足需求。舒沃替尼为特异性针对 EGFR 20 号外显子插入突变非小细胞肺癌（NSCLC）的口服小分子抑制剂，中国 2L 治疗的 ORR 为 59.8%（vs 全球唯一已获批同类产品 Mobocertinib ORR：28%），我们认为产品有望 23/24 年分别于中/美获批，有望于中国/海外分别实现 25.1/77.7 亿元销售峰值，分别对应 46.7/121.1 亿元估值，未来有望向 EGFR 突变 1L 及其他 exon20 突变的实体瘤开拓。参考 Turning Point（6M22 被 BMS 以 41 亿美元收购，核心资产为 ROS1+ NSCLC 领域 BIC 产 品），我们预计舒沃替尼有望总价值 15 亿美元左右的海外授权。

舒沃替尼：注册性临床数据展现 BIC 潜力

舒沃替尼：中国 2 期注册性临床达到主要终点，ORR 高达 59.8%。舒沃替尼已分别于 12M20 和 1M22 获得 NMPA/FDA 突破疗法认证，中国 EGFR Exon 20ins NSCLC 的 2 期注册临床 已完成，全球 2 期临床入组中。2022 ESMO 会议公布舒沃替尼中国 2 期注册性临床数据，截 至 22 年 7 月 31 日，舒沃替尼 ORR 达 59.8%，优于其他疗法及同靶点竞品（vs 化疗 17-19%， vs 其他竞品 28-40%）。此外，舒沃替尼在基线脑转移患者中 ORR 达 48.5%，在 Amivantamab 疗效不佳或治疗后进展的患者中，舒沃替尼均显示疗效。我们认为舒沃替尼的注册性临床数据已 展现 BIC 潜力，预计公司有望 1Q23 前向 NMPA 提交 NDA 申请，23 年内获批上市。

前期数据显示舒沃替尼具有高靶向性及长半衰期。舒沃替尼在临床试验中展现出 BIC 的优 异疗效，主因其具有高靶向性及长半衰期：1）高靶向性：临床前数据显示，舒沃替尼可有 效抑制 EGFR Exon 20ins，且对 EGFR Exon 20ins 抑制作用较强（约为 EGFR 野生型的 2.5-2.9 倍 vs 竞品不超过 2 倍），有望获得更高安全窗，降低不良事件发生率（任何 TEAE 导致治疗终止率：舒沃替尼 6.1% vs 竞品平均~10%）；2）长半衰期：临床数据显示，舒 沃替尼在人体半衰期较长（约 50 小时），且 PK 曲线平缓，药物峰值与谷底浓度差小，有 望实现每日一次口服给药。

EGFR Exon 20ins：患者预后较差，亟需创新疗法

EGFR Exon 20ins：竞争格局较好，舒沃替尼研发进展位列全球第四，中国第二。20 号外 显子插入突变（约占 EGFR 突变患者的 4-12%，2019 年全球患者 6.4 万人，中国 3.0 万人） 对传统 EGFR 抑制剂基本无应答，目前临床标准治疗仅为化疗（包括一线及后线治疗），患 者预后较差（ORR＜20%，二线及后线中位 PFS 仅 2-4 个月），亟需有效治疗手段。已上 市小分子 EGFR 抑制剂（共三代产品）对 Exon 20ins 患者几乎无效，特异性针对 EGFR Exon 20ins 的靶向药物较少，且疗效一般： 1） 全球市场：截至 11M22，全球已获批针对 EGFR/HER2 Exon 20ins 的药物仅强生的 Amivantamab 及武田的 Mobocertinib（21 年有条件批准），另有 Poziotinib 申报 NDA （HER2 20ins NSCLC 适应症），舒沃替尼处于全球注册 2 期临床，位列第四； 2） 中国市场：尚无针对 EGFR Exon 20ins 的靶向药获批，仅武田的 Mobocertinib 申报 NDA，舒沃替尼已完成注册 2 期临床，位列第二。我们认为舒沃替尼有望凭借其 BIC 的临床疗效，在竞争尚不激烈的 EGFR Exon 20ins 市场中占据优势地位。

舒沃替尼临床策略：首选 EGFR Exon 20ins，逐步拓展多适应症

舒沃替尼：EGFR Exon 20ins NSCLC 切入，逐步探索 NSCLC 前线及多瘤种治疗。舒沃 替尼率先启动 EGFR Exon 20ins NSCLC ≥2L 的中美 2 期临床，我们预计 1Q23 前/23 年 底有望向 NMPA/FDA 提交 NDA，并分别于 23/24 年获批上市。后续多项国际多中心临床 将陆续开展：1）EGFR Exon 20ins NSCLC ≥2L 三期临床：加速批准时的承诺试验；2） EGFR 阳性 NSCLC：临床前研究显示，舒沃替尼对已知 EGFR/HER2 突变均有效，且对 野生型 EGFR 选择性较好（对 T790M 突变选择性约 50 倍，对 20 号外显子插入突变选择 性约 3-10 倍），我们认为其有望继续向其他 EGFR 突变类型及 EGFR Exon 20ins 突变的其 他癌种拓展适应症。

2.戈利昔替尼：全球唯一以血液瘤切入的高选择性 JAK1 抑制剂

高选择性 JAK1 抑制剂，差异化适应症拓展。公司核心品种戈利昔替尼（DZD4205）为高选择 性 JAK1 抑制剂，已于 21 年启动外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）国际多中心 2 期注册临床及皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）中国 2 期临床，已于 2M22 获 FDA “快速通道认定”，拟用于治疗复 发难治 PTCL，我们预计有望分别于 2Q23/3Q23 中美申报上市，并于 24 年中美获批。后续尚 有干眼症、炎症性肠病（IBD）等适应症在研，适应症的横纵拓展，有望助力 DZD4205 成为重 磅产品（考虑 PTCL、CTCL、IBD 和干眼症 4 项适应症，产品有望于 2031 年实现 43.3 亿元 销售收入）。

戈利昔替尼：潜在 First in Class（FIC）JAK1 抑制剂

戈利昔替尼较同类产品疗效优异，有望成为血液瘤领域潜在的 FIC JAK1 抑制剂。截至 21 年 5 月 31 日，戈利昔替尼（DZD4205）治疗复发难治 PTCL 的 1/2 期临床数据显示， ORR 高达 43%（vs 其他已获批治疗 PTCL 药物 25-29%），其中完全缓解（CR）患者比例高达 22%（vs 其他已获批治疗 PTCL 药物约 15%），且在既往西达本胺治疗失败的患者中亦显 示疗效，有望为 PTCL 复发患者提供新选择。

戈利昔替尼（DZD4205）具有优异的疗效及成为 FIC JAK1 抑制剂的潜力，主因其具有： 1） 高选择性提升用药安全性：与全球已获批/在研肿瘤适应症的 JAK 抑制剂相比，戈利昔 替尼（DZD4205）对 JAK1 的选择性大于 200 倍（vs 其他产品几十倍），可有效避免 JAK2 通路可能带来的贫血副作用（3 级以上贫血发生率：DZD4205 6.7% vs 芦可替 尼/ Fedratinib 34-45%，停药率：DZD4205 13% vs 其他 JAK 抑制剂 20%左右）；2） 较长的半衰期提升用药依从性：戈利昔替尼（DZD4205）半衰期高达 45-50 小时（vs 其 他产品多为 2-4 小时），有望实现每日给药一次（vs 芦可替尼 2 次/天），提升患者依从性；

恶性血液瘤：率先涉足无人区

肿瘤相关适应症的 JAK 抑制剂竞争温和，戈利昔替尼为全球唯一的特异性 JAK1 抑制剂。 外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）约占中国 NHL 的 25%（19 年中国新发 2.3 万人 vs 全球新发 3.6 万人，占 NHL 的 7%），患者生存率较低（全球复发难治患者 3 年总生存率 21-28%）， 且治疗手段有限。根据美国 NCCN 临床实践指南，1L 治疗仅推荐化疗，复发治疗仅推荐贝 利司他、罗米地辛等组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC）及普拉曲沙（叶酸拮抗剂），但疗 效欠佳（ORR 仅为 25-29%），中国市场更加缺乏有效的治疗手段（仅西达本胺及普拉曲沙 获批），临床需求较大。JAK 抑制剂于肿瘤中获批的适应症仅为骨髓增殖性肿瘤： 1) 全球：仅诺华的芦可替尼及新基的 Fedratinib 两款产品获批，适应症为骨髓增殖性肿 瘤中的骨髓纤维化（MF）和真性红细胞增多症（PV），芦可替尼 21 年全球销售额 37.3 亿美元；全球在研的 5 款产品中，仅有 DZD4205 为高选择性 JAK1 抑制剂； 2) 中国：仅芦可替尼获批，用于治疗 MF；在研产品 3 款，其中仅 DZD4205 拟用于治疗 淋巴瘤相关疾病。

戈利昔替尼：全球唯一进入临床阶段的用于淋巴瘤治疗的 JAK1 抑制剂。戈 利昔替尼治疗复发难治 PTCL 已进入注册性临床 2 期（首例患者入组：中国 21 年 3 月，韩国 21 年 4 月，美国 3Q21，预计全球入组 100 名患者），我们预计 2Q23 向 NMPA 提交 NDA，3Q23 向 FDA 提交 NDA，24 年在中美获批上市。此外，多项国际多中 心临床将陆续开展：1）复发难治 PTCL 三期临床：预计附条件上市后开展；2）复发难治 CTCL 二期临床：已于 21 年 10 月启动中国临床；3）PTCL 1L 维持：已于 21 年 12 月启 动中国临床。

干眼症：新一代抗炎药物

干眼症：电子时代的慢病大市场，传统药物疗效有限。2019 年我国 18 岁以上中重度干眼 症患者约 0.77 亿人，预计 2024 年达到 0.86 亿人（Frost&Sullivan）。目前干眼症治疗药物 主要包括：1）润滑眼表和促进修复：人工泪液、促黏蛋白分泌剂、促眼表修复的滴眼液和 眼用血清制剂；2）抗炎治疗：糖皮质激素、非甾体类抗炎药、免疫抑制剂等。但传统用药 仅可缓解眼睛干涩、视觉疲劳及模糊不清等症状，且存在较大的副作用，如类固醇易引起 白内障、高血压、眼膜变薄等副作用，环孢素起效慢等。目前全球用于治疗干眼症的靶向 药物仅有 2016 年 FDA 批准的 Xiidra，其通过抑制 T 细胞活性进而减少炎症反应，但国内 尚未获批。

DZD4205 滴眼液：探索 JAK1 抑制剂用于干眼治疗。DZD4205 滴眼液计划于 2022 年开展 国际多中心临床 2 期试验，临床前研究展现良好的局部用药安全性及药代动力学特征： 1） 局部用药安全性：1% DZD4205 眼药水在兔眼中的药代分布结果显示，其在房水中分 布量低，可有效避免药物渗透至眼后房引发的眼部副作用； 2） 药代动力学特征：临床前结果显示，DZD4205 滴眼液在眼表组织分布量较高，且可滞 留数天，有望实现一天一次给药频率，提升患者依从性。

炎症性肠炎：利用产品优势针对性开发

复发型慢性病，口服靶向药优势明显，竞争相对温和。炎症性肠炎（IBD）包括溃疡性结肠 炎（UC）及克罗恩病（CD），主要由肠道黏膜免疫系统异常导致，患者常伴随呕吐、腹泻 等临床反应，终生可复发。中国炎症性肠炎患病人数快速增长，但现有治疗药物尚不完善： 1）糖皮质激素：副作用较大，难以维持治疗；2）硫唑嘌呤（AZA）和 6-巯嘌呤（6-MP）： 起效慢，临床效果滞后且临床缓解不明显；3）TNF-α：20-50%患者耐药，且注射剂依从 性不高。口服靶向药优势明显，全球仅 3 款 JAK 抑制剂获批治疗 UC，其中最早获批的托 法替布为泛 JAK 抑制剂，治疗窗口较窄（5mg 为其获批的最低有效剂量，高剂量 10mg 会 导致致命的血栓风险，FDA 给予其黑框警告），国内尚无 JAK 获批治疗 IBD。

戈利昔替尼：肠道富集特性带来安全性优势。戈利昔替尼已开展三项 1 期临床， 后续计划开展 2 项针对生物制剂无效或不耐受的炎症性肠炎患者（UC 及 CD）的全球多中 心 2 期临床，前期临床显示戈利昔替尼具有以下优势： 1） 肠道富集药物优势明显：临床前研究显示，戈利昔替尼在小鼠回肠中的暴露量显著高 于血浆暴露量，小鼠克罗恩模型中给予戈利昔替尼后 pSTAT3 的抑制作用在回肠中高 于骨髓，可为炎症性肠病治疗提供较好的治疗窗。同时三项 1 期临床均未发现药物相 关 3 级以上不良事件，最高 150mg 剂量组耐受良好； 2） 半衰期长，依从性好：美国 1 期临床显示药物半衰期 45-50 小时，中位达峰时间 3-8 小时；中国 1 期临床显示半衰期 28-46 小时，中位达峰时间 2-3 小时，有望实现每日 一次给药，提升患者依从性； 3） 生物利用度高：美国 1 期及中国 1 期临床均显示，仅 20%药物以原型通过尿液排泄， 根据 ADME 临床预测生物利用度＞85%。

3.DZD8586：全新口服血液瘤靶向药

DZD8586：高潜力的口服高选择性小分子药物，进军血液瘤领域。DZD8586 是公司基于转 化科学平台自主研发的高选择性靶向小分子抑制剂，拟用于血液肿瘤，尤其是伴有中枢神 经系统转移（CNS）的血液瘤患者。2020 年全球/中国非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者人数分 别 257/51 万人，预计 2030 年分别达 330/73 万人（Frost & Sullivan）。血液瘤患者往往经 历多线治疗，存在临床未满足需求（我国淋巴瘤患者 5 年生存率约 38%vs 美国：68%）。 临床前研究显示，DZD8586 具有良好的安全性及渗透血脑屏障能力，可有效抑制 B 细胞 NHL 生长。公司已完成美国的 1 期健康受试者临床，取得安全性和 PK/PD 相关性的有效验 证，并于 3M22 在中国开针对复发难治 B 细胞 NHL 的 1 期临床。

4.DZD1516：可穿透血脑屏障的高选择性 HER2 抑制剂

高潜力的 HER2 小分子药物。DZD1516 是公司基于转化科学平台自主研发的高选择性 HER2 抑制剂，针对伴有或预防中枢神经系统转移的 HER2 阳性乳腺癌。公司已完成 DZD1516 国际多中心 1 期临床，且获 NMPA 批准开展联合 T-DM1 针对 HER2+晚期乳腺癌 的 2 期临床，后续还将向乳腺癌前线及其他 Her2+实体瘤扩展适应症，充分发挥产品潜力。

HER2：过表达易引发癌症发生及 CNS 转移

高选择性 HER2 小分子较少，全球仅 2 款竞品。HER2+乳腺癌患者基数大（2019 年全球 53.3 万人，中国 8.2 万人），CNS 转移比例大（约 40%），而目前 HER2+乳腺癌 1L 治疗方 案曲妥珠单抗为大分子，难以透过血脑屏障进入中枢神经系统（曲妥珠治疗后 CNS 转移率 依然高达 25-30.9%，中位复发时间 8-11 年），迫切需要针对 CNS 转移患者的治疗手段。 全球已上市小分子 HER2 抑制剂共 4 款，（3 款产品在中国获批），但仅妥卡替尼为 HER2 选择性抑制剂，对 EGFR 无抑制作用，可避免相关副作用，同时亦可用于 CNS 转移患者。 在研产品中，全球仅大鹏药品的 TAS-0728 与迪哲医药 DZD1516 为高选择性 HER2 小分子 靶向药，国内市场亦仅有公司开发的为高选择性 HER2 小分子，市场格局较好。

DZD1516：自主研发，CNS 转移患者疗效优异

DZD1516：以后线 HER2+乳腺癌切入，逐步向前线治疗及其他瘤种推进。DZD1516 已完 成 HER2+乳腺癌 2L 治疗的 1 期临床，并有望开展多项 2 期临床，由后线向前线推进：拟 率先开展针对 HER2+乳腺癌后线患者联合 T-DM1（HER2-ADC）的 2 期临床及联合标准治 疗（曲妥珠单抗+卡培他滨）的 2 期临床，逐步推进至 1L 治疗（联合曲妥珠单抗、帕妥珠 单抗及化疗），充分挖掘 DZD1516 在乳腺癌领域的治疗潜力。

1） 高靶点选择性，对野生型 EGFR 抑制较弱：EGFR 与 HER2 为同一基因家族，拥有相 似的蛋白序列，因此如何仅抑制 HER2 靶点，不影响 EGFR 在人体内的重要生理功能， 为 HER2 小分子靶向药物开发难点。DZD1516 可高效抑制 HER2，对 HER2 的抑制作 用约为野生型 EGFR 的 330 倍，仅次于妥卡替尼，显著高于其他竞品（不超过 10 倍）， 可有效减少抑制 EGFR 相关副作用。

2） 可有效穿透血脑屏障：临床前研究显示，DZD1516 在大鼠、小鼠和猴子三种动物的大 脑和脑脊液中的 Kp,uu，均显示良好的血脑屏障穿透性；临床研究显示，DZD1516 在 CNS 转移的乳腺癌患者中，Kp,uu为 1.8，验证了其良好的血脑屏障穿透性。 3） 良好的药物疗效：临床前动物实验研究显示，DZD1516 可有效抑制肿瘤生长（在 50mg/kg、100mg/kg 及 150mg/kg 小鼠体重剂量下，分别实现肿瘤生长被完全抑制、 5/9 肿瘤完全消失及 2/6 小鼠肿瘤完全消失）。

5.DZD2269：全球创新型 A2aR 拮抗剂

作用于肿瘤微环境，新一代免疫疗法。DZD2269 是公司自主研发的高选择性腺苷 A2a 受体 拮抗剂（A2aR），为减轻肿瘤内免疫抑制的新疗法，在高浓度腺苷下亦可保持较高活性， 有望为肿瘤治疗提供新策略。公司已于 2021 年启动 DZD2269 治疗转移性去势抵抗性前列 腺癌（mCRPC）的国际多中心 1 期临床。

A2aR：调节肿瘤微环境，介导免疫抑制

腺苷为 ATP（细胞死亡时大量释放）代谢产物，主要通过与腺苷受体（G 蛋白偶联受体， 含 4 种亚型，其中 A2aR 介导免疫抑制）结合发挥免疫抑制作用，在肿瘤微环境中表现为 肿瘤细胞的免疫逃逸。A2aR 拮抗剂通过与腺苷竞争性结合 A2aR，保持免疫细胞活性，实 现肿瘤杀伤。前列腺癌患者前期大多经历放疗，肿瘤微环境中腺苷浓度较高，故 DZD2269 选择前列腺癌作为首发适应症（2019 年美国 34.2 万人，中国 38.1 万人，Frost & Sullivan）， 有望为 mCRPC 末线患者提供有效疗法。

全球尚无同类获批产品。目前全球尚无针对肿瘤治疗的 A2aR 抑制剂获批，共 8 款产品处 于临床阶段（4 款产品进入临床 2 期，4 款临床 1 期），其中国产药物仅 2 款（迪哲医药 DZD2269 及基石药业 CS3005），均处于临床 1 期，竞争格局较好。

DZD2269：高选择性 A2aR，高腺苷浓度亦有高活性

DZD2269：DZD2269 已于 20 年 2 月和 20 年 6 月分别获 FDA 及韩国 MFDS 临床批件， 现已开展 2 项国际多中心 1 期临床，分别针对健康受试者及 mCRPC 患者，以评估药物安 全性、耐受性及药代动力学特性，验证生物标志物活性和初步抗肿瘤活性，并确定后续联 合用药剂量。

1） 特异性抑制腺苷 A2aR 信号通路：临床前研究检测了 DZD2269 在分别表达 4 种腺苷 受体的 CHO 细胞（中国仓鼠卵巢细胞）中对 cAMP（A2aR 和 A2bR）或钙流信号（A1R 和 A3R）的抑制作用，显示在 10μM 腺苷水平下，DZD2269 对 A2aR 选择性明显高 于其他三种腺苷受体（A1R、A2bR 及 A3R）。

2） 可有效解除高浓度腺 2 苷引起的免疫抑制作用，临床前研究以展现优异疗效：肿瘤微 环境中腺苷水平显著高于正常血液（50-100μM，约为正常血液的 1000 倍）。现有早 期开发阶段的 A2aR 拮抗剂整体应答率不高，主因多数 A2aR 拮抗剂仅在低腺苷浓度 下有效，在高腺苷浓度下活性降低甚至完全失活。DZD2269 可逆转高浓度腺苷引起的 免疫抑制，临床前动物试验显示，与放化疗或其他免疫抑制剂联合使用时，对肿瘤细 胞抑制作用显著增强。