NASH药物研发面临的挑有哪些？

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1.NASH致病机理复杂

NASH与脂肪酸累计、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞和细胞凋亡等均有着千丝万缕的联系，而真正哪些因素占主 导地位却不甚清楚。 针对不同的靶点会有不同的药物。现在开发出的NASH靶点已多达几十个，药物更是多达上百个。有些药企选择多管齐下，尝试不同靶点，以及靶 点药物的组合，以期攻克NASH。

2.缺乏可靠的、无创的终点

缺乏可靠的、无创的终点：FDA严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点：必须采用肝组织穿刺病理学评价，1）脂肪肝炎改善且纤维化程 度没有恶化，或者2）肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化，或者3）脂肪肝炎和肝纤维化同时改善。影像学评价、血清学评价不能作为上市审批 的主要终点，进一步限制NASH/NAFLD的获批门槛。

入组：从临床数据的反馈来看，对于NASH需要基于更加明确的疾病亚型分类来设计更合理的患者入组标准。如在分组上，可根据是否肥胖和是否 存在代谢异常将人群分为4组，分别为代谢正常+非肥胖组、代谢正常+肥胖组、代谢异常+非肥胖组、代谢异常+肥胖组。

试验：但是纤维化改善这一指标值得商榷，安慰剂效应约为19%，与对照组生活方式干预的效果有关，如NASH与2型糖尿病的关系非常密切，均 有胰岛素抵抗等共同的病理生理改变，很多改善胰岛素抵抗的药物可能对NASH存在疗效。因此，如果安慰剂组受试者为糖尿病患者，自我服用降 糖药物，最终会导致差异化的试验结果。因此有专家提出临床试验是否需要开展生活方式一致性管理等。