NASH组织学特征、患病率、市场空间、发病机制及药物研发进度如何？

临床需求亟待满足。

1.NASH纤维化更快，最终可能进展为肝硬化和肝癌

NASH患者发展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化。NASH的组织学特征：除脂肪变性和小叶炎症外，还显示 气球样肝细胞。据《Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease》研究表明，从NAFL到NASH的 转变是相当动态的，NAFL患者的纤维化进程明显慢于NASH，每个阶段进展需要14年，而NASH患者每个阶段进展仅7年，其中20%的 NASH患者可被归类为快速进展者；只有 20% 的 NAFLD 患者患有 NASH，其中 20% 的人可能会在 3-4 年内发展为肝硬化； NASH 相关肝硬化患者每年发生HCC的风险为~1.5%-2%。

2.NAFLD患病率超过30%，加重我国疾病负担

肥胖和2型糖尿病发病率的上升加剧了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的流行，据“诺和诺德医学资讯”报道，中国成年人中NAFLD患病率高达 29.2%，10年内整体增长10%，中国NASH患病率约为2.4%-6.1%。NAFLD和NASH患病率随年龄增长，在50-59岁的年龄组达到峰值，随后在60 岁后下降 ，男性发病率高于女性。

 我国NAFLD/NASH疾病负担急剧加重。我国病毒性肝炎与NAFLD/NASH合并率高，共同促进肝纤维化发生，在我国肝脏相关死亡中 NAFLD/NASH 所占比例将进一步提升，预计2030年占比34%。我国NASH患者常常合并其他代谢疾病，如肥胖、二型糖尿病、高血压、高血血 脂症等。

3.市场空间巨大，需求亟待满足

近年来，全球 NASH 患病人数呈上升趋势，由 NASH 导致肝癌的比例也持续上升，而肝癌已成为全球第四大癌症死因。据弗若斯特沙利 文报告，全球NASH 患病人数从 2016 年的 3.1 亿人已上升到 2020 年的 3.5 亿；2021-2030 年，全球 NASH 患病人数将持续增长，预 计 2030 年将达到 4.9 亿人。

据弗若斯特沙利文报告，全球非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模已从 2016 年的 17 亿美元增至 2020 年的 19 亿美元，复合年增长率 为 3.2%；非酒精性脂肪肝病药物市场呈现快速增长的趋势，预计 2030 年将达到 322 亿美元。

中国 NASH 患病人数呈上升趋势，据弗若斯特沙利文报告，2020 年已达到3,870 万人；2021-2030 年，中国的 NASH 患病率将 以更快的速度增长，2030 年将达到 5,550 万人。  据弗若斯特沙利文报告，中国非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模，从 2016 年的 5 亿元增至 2020 年的 7 亿元，年复合增长 率为 5.5%；非酒精性脂肪肝病市场规模，将于 2030 年达到 355 亿人民币。

4.MASH药物研发： 捷报频传，首款新药迎来获批

NASH发病机制复杂，涉及多个代谢过程

NASH的发病机制是涉及饮食、肠道微生物群、各种代谢 器官（例如胰腺、脂肪组织和骨骼肌）和免疫系统的高度 复杂的过程，而饮食诱导的肥胖是驱动NAFLD和NASH的 最大风险因素之一，此外，遗传易感性也在NASH的发展 和发病机制中也发挥了作用。导致NASH的部分机制如 下： ① 西式饮食可导致肌肉及白色脂肪组织的胰岛素抵抗，以 增加肝脏中的脂肪堆积； ② 其它NAFLD的代谢驱动因素（通常与遗传相关）包括： 肝内脂肪分解障碍、甘油三酯运输障碍、葡糖激酶活性增 加、肝脏线粒体/过氧化物酶体的β-氧化减少； ③ 肠道菌群促进NAFLD的机制包括：改变能量获取、增加 支链/芳香族氨基酸水平、增加苯乙酸及乙醇等代谢产物以 促进肝脏脂肪堆积、增加细菌内毒素以促进炎症； ④ NAFLD和NASH的遗传成分约为35%-61%。

NASH治疗药物

后期药物设计

几种非酒精性脂肪性肝炎(NASH)药物目前正处于后期开发阶段。靶点涉及法 尼酯X受体(FXR)激动剂、甲状腺激素受体β (THR-β)激动剂、胰高血糖素样 肽-1受体（GLP-1R）激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动 剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、成纤维细胞生长因子19(FGF19)和 FGF21类似物、脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂等。

干预代谢、纤维化和炎症

在研治疗NASH的三种最常见途径是作用于新陈代谢，纤维化和炎症。靶向新陈代谢的研究最为热门，涉及靶点包括FXR，GLP-1R， PPAR，FGF21，THR-β等，从给药方式来看，GLP-1和FGF21的常规给药方式为注射，其余均为小分子靶向化药。

5.MASH药物研发捷报频传，首款新药迎来获批

2022-2023年多项临床研究传来捷报，NASH药物研发迎来了转机。  2022年9月，Akero公布了Efruxifermin（FGF21类似物）治疗NASH的IIb期数据，肝穿刺活体组织学数据惊艳四座；  2022年12月，Madrigal宣布Resmetirom（THR-β激动剂）治疗NASH的III期MAESTRO研究达到了双重主要终点。公布结果的当日， Madrigal股价大涨268%，市值超过了40亿美元。

2023年6月，多个GLP-1类药物接连公布NASH适应症数据，强势发起冲击。  2023年6月，发表的Gastroenterology & Hepatology上关于司美格鲁肽（GLP-1）治疗NASH的II期临床结果显示司美格鲁肽组脂肪变性减少 显著高于安慰剂。 2023年6月，默沙东（MSD）公布efinopegdutide（GLP-1/GCGR）治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的IIa期临床试验结果， efinopegdutide与司美格鲁肽相比，显著降低患者肝脏脂肪水平。  2023年6月，礼来公布了Retatrutide（GIP/GLP-1/GCG）在NASH治疗中的最新临床试验数据，所有剂量组的Retatrutide均展现出了强大的 肝脏脂肪减少效果，且NASH相关的生物标志物也有显著改善。

 2023年9月13日，Madrigal宣布Resmetirom（THR-β激动剂）治疗NASH的上市申请获得FDA受理并被授予优先审评资格，PDUFA日期为 2024年3月14日。  2024年2月06日，礼来公布替尔博肽 SYNERGY-NASH 数据，NASH消退且纤维化没有恶化的患者剂量组和安慰剂组的比例分别是:74% 和 13%。

 2024年3月04日，Akero Therapeutics公布了HARMONY研究96周初步积极结果，该项IIb期研究评估了其主要候选产品efruxifermin (EFX) 对肝硬化前代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，之前被称为NASH），纤维化2期或3期（F2-F3）患者的有效性和安全性。  2024年3月14日，FDA批准Resmetirom（商品名：Rezdiffra）上市，用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎成人患者。这是FDA批准 的首款治疗NASH的创新药物。