NASH新药研发项目进展如何？

研 NASH 新药靶点星罗棋布，临床开发道阻且长。

1.NASH 新药主要针对五类靶点，国内药企扎堆 FXR 激动剂

NASH 发病机制复杂，在研新药主要针对糖脂代谢、抗炎、抗纤维化等靶点。NASH 是多因素造成的代谢紊乱疾病，最广泛接受的病理解释为“二次打击”假说，即由胰岛素 抵抗叠加之后的炎症和氧化应激反应造成。当前全球 NASH 新药在研项目仍然主要集中在 小分子、多肽和单抗等传统药物，Arrowhead、Ionis 和 Alnylam 公司也在探索多款 RNA 疗法。被广泛研究的 NASH 靶点主要分为 5 类，分别是（1）针对脂质代谢的靶点包括 PPAR、 FGF19/21、FASN；（2）糖代谢靶点 GLP-1、FGF21 等；（3）胆固醇代谢靶点 THR-β、 FXR、FGF19；（4）抗炎靶点 CCR2/5 和 ASK1；（5）抗纤维化靶点如 ASK1、LOXL-2、 Gal-3 等。

国内 NASH 临床阶段在研新药 30 余款，歌礼、正大天晴、东阳光、众生等全面布局。 据 Insight 数据库统计，国内处于临床阶段的 NASH 药物共 32 款，其中 25 款为国内药企 负责开发，研究靶点琳琅满目，FXR 激动剂扎堆明显。歌礼制药在 FXR、FASN 和 THR-β 均有布局，进展最快的处于临床 II 期；正大天晴针对 FXR、FGF21 等靶点布局的 3 款产 品正在进行临床 I 期研究；东阳光和众生药业各有 2 款产品进入临床阶段，微芯生物的 PPAR 抑制剂西格列他钠也在开展 II 期临床探索用于 NASH 治疗的潜能。

2.NASH 新药临床研究荆棘遍布，重点关注五大难点问题

NASH 新药研发项目频频折戟，临床获益难以实现。尽管 NASH 在研新药众多，且多 针对不同机制的靶点发挥作用，但是新药 II 期和 III 期临床失败比例较高。2020 年，曾经 被认为是最有希望成为第一个 NASH 新药的 FXR 激动剂奥贝胆酸上市申请被 FDA 拒绝， 推测原因为相对安慰剂疗效不够显著且副作用明显。吉利德、诺华、Genfit 和 Albireo 等 公司也纷纷在 NASH 研究中遭遇挫折。

加速审批只适用于非肝硬化 NASH，FDA 要求至少达到一个替代终点。FDA 指南要 求将非肝硬化（F2/F3）和代偿期肝硬化（F4）分开，并规定加速审批只适用于非肝硬化 NASH。此外，FDA 明确提出 NASH 临床需要提供肝穿病理数据，并且只有在 II 期临床中 获得 52 周肝穿数据的候选药物才能开展 III 期临床。FDA 对于新药临床批准要求的两个替 代终点包括穿刺病理 NASH resolution（炎症 0-1 分，气球样变 0 分，脂肪变不增加）且 纤维化不恶化，或纤维化改善至少 1级且 NASH不恶化，其中一个达到就可以有条件获批。 目前国内临床标准与美国一致，欧洲 EMA 要求两个终点都达到才能批准。

从失败的临床经验总结来看，NASH 新药研发的主要难点包括：

1. NASH 发病机制的复杂性。NASH 是多种风险因素、多种细胞类型和多种组织器 官平行相互作用的结果，这些生物信号通路相互交织、互为因果，靶向其中一个 通路或靶点或许不足以产生疗效；

2. 疗效与安全性的平衡把控。炎症和免疫的药物调控需要维持一个恰到好处的平衡， 对于 NASH 这样的慢性病一般需要系统给药，疗效与安全性的平衡很难把握；

3. 肝穿病理诊断存在偏差。目前肝活检仍是 NASH 临床研究队列患者入组、治疗终 点评价的金标准，其他无创诊断结果被认为与疾病进展相关性不高，目前只能用 于探索性临床。但是肝脏活检涉及取样偏差、主观读片的偏差等人为因素，可能 会影响 NASH 临床研究的患者入选、分组和疗效评价；

4. 动物模型不能完全模拟人类 NASH 病例特征。NASH 的临床表型十分复杂，往往 与糖尿病、肥胖、心血管等疾病共存，且实验动物的个体差异较大，很难找到同 时模拟人类 NASH 病理特征、发病机制和并发症的完美模型，因此在临床开发中 NASH 新药频频受挫。FDA 指南强调正确的 NASH 动物模型应该反映药物的具体 作用机制；

5. 疾病进程受生活方式影响较大。NASH 的疾病进程受生活方式影响较大，病人调 整生活习惯后会影响肝脂变性和纤维化进程，这可能是几个临床失败案例中安慰 剂组数据好于给药组的原因。