ADC定义、发展历程及特点有哪些？

与 IgG4 相比，IgG1 更适合与小分子载荷进行生物偶联并具有 更高的癌细胞靶向能力。

ADC 是一类将靶向肿瘤细胞过度表达的表面受体的特异性单克隆抗体 (antibody)与高活性的细胞毒素小分子（cytotoxic drug，又称载荷 payload） 通过连接子（linker）偶联形成的新型药物。其中，抗体部分负责将 ADC 药 物分子精准运送至靶细胞表面，连接子作为抗体和药物之间的桥梁，负责控 制毒素在靶细胞内或表面的释放，而高活性的细胞毒素小分子则负责高效 地杀伤肿瘤细胞。 理想的 ADC 药物能够在血液循环中保持稳定，准确地达到治疗靶点，并最 终在靶点表面或内部释放细胞毒性药物，起到杀伤癌细胞的作用。理论上来 说，ADC 药物能够实现“比化疗更精准，比靶向更强力”，在疗效上实现进 步的同时，降低毒副作用。

ADC 药物对癌细胞发挥着“特异”的靶向作用和“高效”的杀伤作用，就像 一枚精确制导的“生物导弹”，能够精准摧毁癌细胞，提高治疗窗口，减少 脱靶副作用。具体来说，如图表 2 右上图所示，ADC 的抗体与癌细胞上特异 表达的靶抗原结合后，被细胞内吞形成早期内体，随后成熟为晚期内体，最 后与溶酶体融合。细胞毒性载荷最终通过化学或酶介导在溶酶体中释放，通 过靶向 DNA 或微管导致细胞凋亡或死亡。当释放的载荷具有渗透性或跨膜 性时，还可能诱导“旁观者效应”（Bystander effect），从而增强 ADC 的疗效。 此外，这些药物的旁观者效应也可能改变肿瘤微环境，进而进一步增强 ADC 的杀伤作用。

ADC 每个组成部分发挥着不同的功能，对 ADC 发挥靶向治疗作用至关重要， 同时各个组分的选择也都可能会影响到ADC的安全性和有效性。具体而言， 抗体部分负责将 ADC 分子选择性地递送至肿瘤细胞表面，同时通过靶点介 导的内吞作用进入到细胞内；连接子则负责在肿瘤细胞内或者表面高效释 放毒素小分子，而在血液循环系统中保持稳定；毒素小分子则负责高效地杀 伤肿瘤细胞，有些小分子还同时具备细胞穿膜渗透性，可以通过扩散效应作 用于靶细胞周围的肿瘤细胞，起到“旁观者效应（bystander effect）”。

此外，ADC 的抗癌活性还与 ADCC、ADCP 和 CDC 效应有关。部分 ADC 的抗 体 Fab 段可与病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位结合，而 FC 段可与杀伤 细胞（NK 细胞、巨噬细胞等）表面的 FCR 结合，从而介导直接杀伤作用。 另外，ADC 的抗体组分可特异性地与癌细胞的表位抗原结合，抑制抗原受体 下游信号转导。例如 T-DM1 的曲妥珠单抗可与癌细胞的 HER2 受体结合，阻断 HER2 与 HER1、HER3 或 HER4 之间形成异二聚体，从 而抑制细胞存活和增殖的信号转导途径（如 PI3K 或 MAPK），诱导细胞凋亡。

从药物组成和技术特征的角度来看，一二三代ADC药物分别具有如下特点：  第一代 ADC 药物：在早期，ADC 药物如 BR96-多柔比星，主要由通过不 可切割连接子连接的常规化疗药物和小鼠来源的抗体组成。这些 ADC 药 物的效力并不优于单独的化疗药物，并且其免疫原性常常是一个问题。 后来，使用更强效的细胞毒性剂结合人源化单克隆抗体（mAbs），大大 提高了疗效和安全性，从而使第一代 ADC 药物如吉妥珠单抗（Mylotarg） 和伊妥珠单抗（Besponsa）获得了市场批准。在这两种产品中，使用了 IgG4 亚型的人源化单抗，并通过酸敏感连接子连接到强效的毒素（卡利 奇霉素）。然而，该构成并不完美，例如体内其他部位可能会出现酸性 条件，第一代 ADC 药物中的连接子在系统循环中（pH 7.4，37 C）也会 缓慢水解，导致毒性载荷的不受控释放和意外的非靶向毒性。此外，卡 利奇霉素是疏水性的，容易引起抗体聚集，导致半衰期短、清除速度快 和免疫原性增加。此外，第一代 ADC 药物的偶联基于赖氨酸和半胱氨酸 残基的随机偶联，导致产生不均一的药物抗体比（Drug-Antibody Ratio, DAR）的高度异质混合物。DAR 在 ADC 的效力中起着关键作用。不一致 的 DAR 会影响药代动力学和药效学（PK/PD）参数以及 ADC 药物的治疗 指数。因此，第一代 ADC 药物表现出不够理想的治疗窗口，需要进一步 改进。

第二代 ADC 药物：第二代 ADC 如 Adcetris 和 T-DM1，在优化了单抗亚 型、毒素和连接子后相继上市。这两种 ADC 药物都基于 IgG1 亚型单克 隆抗体，与 IgG4 相比，IgG1 更适合与小分子载荷进行生物偶联并具有 更高的癌细胞靶向能力。第二代 ADC 的另一个主要突破是使用更有效 的毒素，如奥利他汀（auristatins）和美登醇（mytansinoids），这些毒素 具有改进的水溶性和偶联效率。因此，可以在每个单抗上加载更多的载 荷分子而不会引起抗体聚集。除了在抗体载体和毒素方面的改进，第二 代 ADC 的连接子也得到了改进，以实现更好的血浆稳定性和均匀的 DAR 分布。总的来说，这三个要素的改进使第二代 ADC 药物具有更好的临床 疗效和安全性。然而，仍然存在一些未被满足的需求，比如由于非靶向 毒性导致的治疗窗口不足，以及在高 DAR 的 ADC 药物中出现的聚集或 快速清除问题；当 DAR 超过 6 时，ADC 表现出高疏水性，并倾向于由于 体内快速分布和清除而降低 ADC 效力。

 第三代 ADC 药物：第三代 ADC 包括 Polivy、Padcev、Enhertu 以及后续 获批的 ADC 药物。得益于位点特异性偶联技术的引入，产生了具有良好 表征的均一 DAR（2 或 4）和理想细胞毒性的均质 ADC 药物。具有均一 DAR 的 ADC 药物显示出较少的非靶向毒性和更好的药代动力学效率。 第三代使用全人源化抗体而不是嵌合抗体，以减少免疫原性。另外，抗 原结合片段（Fabs）正在开发中，用于替代一些 ADC 候选药物中的完整 mAbs，因为 Fabs 在系统循环中更稳定且更容易被癌细胞内化。此外， 开发了更强效的毒素如 PBD、微管蛋白抑制剂（tubulysin）和具有新机 制的免疫调节剂，来与抗体偶联。尽管第三代的连接子类型没有显示出 更新，一些新平台如 Mersana 公司的 Fleximer 平台已开发并用于多种载荷的偶联。为了避免免疫系统的干扰并提高血液循环中的保留时间，第 三代 ADC 采用了更多亲水性连接子调节如 PEG 化。亲水性连接子也在 平衡某些毒素的高疏水性方面起到了作用（如上文所言，具有疏水性载 荷的 ADC 药物往往容易聚集）。总体而言，第三代 ADC 药物具有更低的毒 性、更高的抗癌活性和更高的稳定性，使患者能够获得更好的抗癌治疗。