ADC行业热度及未来前进方向分析

ADC热度不减，行业格局悄然生变。

近期，抗体偶联药物（ADC）行业热度再次上升，业内出现多个金额巨大的产品授权或公司并购，引发市场高度关注，如：2023年3月13日，辉瑞宣布与Seagen达成最终合并协议，辉瑞将以每股229美元现金价格收购Seagen，总企业价值为430亿 美元。2023年2月23日，康诺亚与阿斯利康就CMG901（Claudin18.2 ADC）订立独家许可协议，康诺亚的子公司KYM（康诺亚持股 70%）将收取63百万美元的预付款，并在达成若干开发、监管及商业里程碑后，收取最多1,125百万美元的额外潜在付款。

2022年12月22日，科伦博泰与默沙东签署合作协议，将其七种临床前ADC候选药物项目以全球独占许可或独占许可选择权形 式授予默沙东在全球范围内或在中国大陆、香港和澳门以外地区进行研究、开发、生产制造与商业化，科伦博泰将收到一次性 合计1.75亿美元不可退还的首付款和合计不超过93亿美元的里程碑付款。 而与此同时，ADC行业内也有项目开发并不顺利，如东曜药业于2023年3月17日公告终止TAA013（HER2 ADC） III期临床试验 研究及开发，百奥泰于2021年2月9日公告终止BAT8001（HER2 ADC）临床试验。

经过长时间的发展，国内外的抗体偶联药物（ADC）行业格局已经发生了非常明显的变化，行业、企业、产品的发展逻辑已经 发生了深刻变革。尤其以广受关注的Enhertu（即DS-8201）获批上市之后，很多投资人对这一行业未来发展的前景与投资思路 产生了新的困惑，我们在这篇报告中，将针对当前ADC行业发展的现状与前景进行剖析，并总结出在后Enhertu时代的ADC行业 投资逻辑。

Seagen在ADC行业发展中具有领军地位，凭借行业领先的平台，在ADC领域拥有20多年发展历史的先行者，目前全行业已有12个用于血液瘤和实体瘤的ADC获批上市，12个产品中有8个是2017年之后获批上市，12个产品中有4个直接或间接使用了Seagen的技术，Seagen已经开发或合作开发了3个已获批准的ADC(ADCETRIS, PADCEV和TIVDAK);POLIVY由合作伙伴使用许可的 Seagen专有技术开发，Seagen下一代专有linker、小分子和抗体具有进一步推进该领域的潜力。

在国产ADC领域，也有部分企业开始得到全球跨国制药巨头的青睐，以科伦药业为例：2022年12月公告，子公司科伦博泰将其管线中七种不同在研临床前 ADC 候选药物项目以全球独占许可或独占许可选择权形式 授予默沙东在全球范围内或在中国大陆、香港和澳门以外地区进行研究、开发、生产制造与商业化。科伦博泰保留部分授予独 占许可的项目和有权保留授予独占许可选择权的项目在中国大陆、香港和澳门研究、开发、生产制造和商业化的权利。科伦博 泰将收到一次性合计 1.75 亿美元不可退还的首付款。默沙东另将根据各项目开发阶段及商业化进展分期向科伦博泰支付里程碑 付款，并对上市产品按净销售额分层支付提成。如科伦博泰决定将全部授予独占许可选择权项目全球权益授权给默沙东，预计 会收到默沙东里程碑付款合计不超过 93 亿美元。

2022年7月公告，科伦博泰将其具有自主知识产权的某临床早期生物大分子肿瘤项目B有偿独家许可给MSD在全球范围内进行 研究、开发、生产制造与商业化。将于许可协议生效后一次性收到3500万美元不可退还的首付款，里程碑付款累计不超过9.01 亿美元，并按双方约定的净销售额比例提成。2022年5月公告，科伦博泰将其具有自主知识产权的生物大分子肿瘤项目 A 有偿独家许可给 MSD 进行中国（中国包括中国大 陆，香港、澳门和台湾）以外区域范围内的商业化开发。科伦博泰于许可协议生效时收到 1700 万美元一次性、不可退还的付 款，于本协议修正案签署后收到 3000 万美元一次性、不可退还的付款，里程碑付款累计不超过 13.63 亿美元，并按双方约定的 净销售额比例提成。

从A、D和C三个路径看ADC未来前进方向。A的优化思路：开发新的靶点。适合ADC药物的抗原靶点需具备以下特点：在肿瘤细胞高表达，在正常组织低表达或不表达；在细胞表面表达，可接触到循环系统中的抗体；应当是内化抗原，从而在结合后可使ADC药物进入细胞。 由于靶点是将药物导向癌细胞的关键，因此新靶点的发现成为ADC拓展新适应症、获取更大市场空间的关键。

A的优化思路：双特异性抗体偶联药物。经典的ADC抗体具有两个相同的抗原识别位点，可以在每个分 子的确切位置识别并与两个靶表位分子结合。内化率 （ internalization rate）主要由抗原的性质决定。 双特异性（Bispecific）抗体具有两种不同的抗原识别位点， 可以识别并结合两种不同的靶抗原：一种是内化程度低的肿瘤 靶抗原，另一种是内化程度高的抗原。 双表位（Biepitope）抗体具有两个不同的抗原识别位点，可 以识别和结合同一抗原分子上的两个不同的表位。抗体与一种 抗原的不同表位结合可能改变ADC的内化率，并促进ADC的内 化和/或穿透到肿瘤细胞中。

D的优化思路：载荷药物的持续优化。优化理化性质： 附着太多疏水有效载荷分子会改变抗体的构象稳定性。 这增加了其聚集和沉淀的趋势，并最终影响最大DAR。 疏水有效载荷可以很容易地穿透细胞膜，通过旁观者效 应杀死周围的抗原阴性肿瘤细胞。亲水有效载荷扩散出癌细胞的速度较慢，并减少了旁观 者的影响。亲水PEG平衡疏水负载，提高了ADC的整体稳定性。多种载荷，多种杀伤肿瘤细胞的机制，可能实现多种机制协同作用，有可能减缓癌细胞耐药 ，开发新的有效载荷，对已批准的有效载荷或经过充分研究的毒素进行结构修 改可以更快地确定新的有效载荷，一些新的化合物也被报道可以结合两个目标作为双靶向 弹头。

D的优化思路：从细胞毒到其他分子。案例：钙粘蛋白（cadherins）在多种肿瘤中过表达，由基因CDH3编 码的P-cadherin是一个特别有吸引力的靶标，因为它在各种肿 瘤中过度表达，而在成年人的正常组织中表达极少。但针对该靶点的单抗并没有表现出临床疗效，未经修饰的抗p-cadherin 抗体可能不适用于实体瘤治疗。90Y发射的β粒子在软组织中平均穿透4mm，可对结合或邻近的 细胞造成DNA损伤。针对P-cadherin的嵌合人鼠免疫球蛋白G(IgG1)单克隆抗体偶 联90Y（90Y-FF-21101）的初始一期研究结果表明，在一名透明细胞卵巢癌患者中观察到完全的临床缓解，与肿瘤P-cadherin的高表达相关。在其他多种肿瘤类型中观察到SD，没有剂量限 制毒性。