临床质谱仪器有哪些趋势？

仪器趋势：国产替代、自动化、POCT 化。

1.政策驱动，高端质谱仪国产替代板块景气

LC-MS 作为临床质谱最核心的仪器，国产替代程度极低，MALDI-TOF MS仪器国产替代最成熟，ICP-MS 仪和 GC-MS 仪国产程度较高。

LC-MS 是质谱仪器国产替代重点

国内已有 2 款国产 LC-MS 系统获得 NMPA 批准，但产品性能还需要经过临床考验。不论是工业板块还是临床板块，LC-MS 国产替代率都极低。根据调研，目前 LC-MS 在工业板块的国产替代率在 5%-10%左右，临床板块的国产替代率则更低，刚从技术研发进入产品验证阶段。现在，国科医工和谱聚医疗自主研发的LC-MS 系统已经获得 NMPA 批准，安益谱已经推出超高效液相色谱串联质谱系统，核心零部件自主研发生产，目前可用于药物 ADME、食品安全和环境污染物的筛查、靶向定量蛋白质组学以及多种临床研究场景，临床诊断LC-MS 系统正在注册申报中。但目前的难题在于国产系统的性能尚不明确，未来的关键点在于国产 LC-MS 系统如何证明产品的稳定性，满足临床客户的需求。

核心零部件国产替代难度大，尚未有企业完全实现 LC-MS 仪器核心零部件国产替代。质谱仪核心零部件包括离子源、质量分析器、检测器等，目前核心零部件高度依靠国外进口，国内企业只能各个击破。目前实现国产替代的质谱仪，实际上还没有实现整机国产替代，部分核心零部件还是依赖进口。另外，前端的色谱同样会影响检测性能，色谱柱等核心元器件与国外同样有较大差距。企业需要在色谱、质谱上下大量功夫。 进口 LC-MS 仪器有多年技术储备，短期内，中国不能实现全面的LC-MS系统国产替代。国产无法短期内达到进口仪器的高性能，国产仪器可在中低端机型、以及专用机型上率先突破。脂肪酸、胆汁酸、儿茶酚胺等项目量比较大，同时对性能没有严苛的要求，因此，医院可以通过配置 2-3 台国产质谱仪，用于常规项目的检测，再配置 1 台进口质谱仪，开展体内含量低的、对性能要求更高的项目，比如性激素、类固醇激素项目，可以合理控制质谱平台的成本。

中国企业率先实现 MALDI-TOF MS 系统创新，多个“小众”质谱仪国产替代进程加快

微生物质谱仪、核酸质谱仪国产化已经成熟，中国企业正在引领MALDI-TOFMS系统创新。微生物质谱、核酸质谱都是基于 MALDI-TOF MS，进行定性检测，对灵敏度要求较低，技术原理较为简单，两者都已经实现高度的仪器国产替代，相关企业有融智生物、中元汇吉、毅新质谱等，目前的焦点并不在仪器国产替代，而是商业化拓展及核酸质谱试剂开发。特别的是，中国企业融智生物正在引领MALDI-TOF MS 系统创新，解决了上一代仪器重现性差、只能定性的问题，实现了精准的宽谱、定量检测，将 MALDI-TOF MS 用于蛋白定量和质谱成像。

GC-MS、ICP-MS 的仪器国产替代程度中等，目前局限于特定的临床应用场景。GC-MS 仪器国产替代方面，安益谱已经推出了气相色谱质谱联用仪，市场占有率超 500 台。国产 ICP-MS 仪器方面，谱聚医疗、瑞莱谱推出了ICP-MS 仪器。这两类质谱仪目前应用于特定的临床场景，但未来有机会进一步拓展应用。比如GC-MS 不仅可检测尿液里的有机酸、脂肪酸，还是呼气检测研究领域使用最为广泛的呼出气质谱检查技术，有望随着呼气检测市场的爆发迸发出巨大的需求；ICP-MS 在临床元素检测之外，其免疫分析已被证明可有效检测小分子、蛋白质、核酸和单细胞等一系列生物物质，且可实现多组分同时检测。故此，国产质谱仪厂商正在密切关注 GC-MS、ICP-MS 在临床更大范围应用的机会。

科学仪器国产替代浪潮下，国产化质谱仪更加多元、高端，高分辨质谱等“小众”质谱仪国产化步伐在加快。已经有不少企业在前瞻性布局一些更“小众”的质谱仪，比如禾信仪器正在布局高分辨质谱；步锐科技获批的人体呼出气检测质谱仪，基于高气压光电离-飞行时间质谱（HPPI-TOFMS）；智谱仪器正在自主研发质子转移反应质谱仪（PTR-MS）；华仪宁创基于自主知识产权直接电离质谱技术开发了多款直接电离质谱仪；清谱科技、至秦仪器正在研发小型离子阱质谱仪。依托这些国产质谱仪厂商在这些较新的质谱仪上的布局，未来临床质谱仪器将更多元化、更高端化，发挥出更大的价值。

高分辨质谱国产化具有重要的战略意义，但国产进程极慢，进口产品仍是主力。分辨率在 10000（FWHM）以上的质谱就可以称为高分辨质谱，主要包括双聚焦磁质谱、飞行时间质谱、轨道阱质谱及傅里叶变换离子回旋共振质谱，代表产品有赛默飞的轨道阱质谱 Orbitrap、布鲁克的傅里叶变换离子回旋共振质谱、ABSCIEX 的高分辨飞行时间质谱。高分辨质谱是研究蛋白质组学、脂质组学、多组学的利器，因为分辨率更高，能够挖掘到的信息更多，所以可以支持非靶向、靶向的组学研究，依托高分辨质谱的组学研究势必是临床质谱进步的重要方向。

但目前已经商业化的国产高分辨质谱几乎是空白，相较普通分辨率质谱，高分辨质谱对分子泵、检测器、质量分析器、离子源，以及厂商的整体工程化能力有极高的要求，针对这一痛点，中国科学院大连化物所联合品生医疗等单位启动了“十四五”国家重点研发计划“前沿生物技术”重点专项——“高精度、高通量生物分子解析关键技术和串联质谱装置研发”项目，研制具有自主知识产权的高分辨、高通量串联质谱装置及配套方法。

2.高度自动化是质谱临床应用必备条件

在现阶段单机样本量的规模下，自动化不是必要环节。但自动化一定是临床质谱可以预见的趋势。2023 年 4 月，《医疗机构临床质谱实验室建设共识》发布，为除微生物专用质谱以外的临床质谱实验室的建设及日常管理提出了建议，其中提到，质谱实验室前处理应根据需要配备氮吹仪、正/负装置、自动样本处理系统。作为质谱技术临床落地必须要解决的前置问题，质谱自动化将得到快速发展。

大部分临床质谱厂家缺乏实验室自动化背景，因此 OEM 是更普遍的现象。此前，对于实验室自动化厂家而言，临床质谱是其中较小的一个分支，头部企业并不会投入过大的精力，提供质谱自动化前处理 OEM 服务的厂家较少。近几年，临床质谱火热，临床对自动化质谱的需求爆发，但只有少数企业实现了自主研发，更多企业是以 OEM 的形式，不少实验室自动化企业看到机会，进军自动化质谱赛道。 关于质谱自动化，可按照 LC-MS、微生物质谱、ICP-MS、核酸质谱不同板块进行讨论。

LC-MS 自动化难度极大

样本前处理是 LC-MS 分析的一个难点和重点，一直制约着分析效率的提高。有数据统计，样本前处理占整个流程 60%以上的时间，32%的误差来自前处理环节。LC-MS 自动化前处理技术路径丰富，包括移液工作站、磁珠法、直接血样质谱系统、一体机等等。

目前正处于从半自动化向全自动化过渡的阶段，预计 2-3 年内实现全自动化。移液工作站是质谱自动化早期解决方案，以帝肯的高精密自动移液平台为代表。移液工作站没有涵盖高速冷冻离心、氮吹等模块，属于半自动化层面，可以看做是“孤立”的自动化，还需要人工介入。目前行业正在从半自动化向全自动化过渡。全自动化技术路径多样，需重点解决可开展项目数和成本问题。全自动化是当前质谱自动化发展的重点，技术路径包括机器人、一体机、磁珠法、直接血样质谱系统等，这些技术路径都或多或少地面临成本高，可开展项目少的问题。目前认同度更加高的方案是自动化机器人，使用机械臂，模仿人工操作，有机整合常见前处理步骤。天瑞诊断的全自动智能样品制备系统，以自动化的搬运、夹爪机构为中心，配备轨道式的移动传输设备，整合不同的模块，包括精密的移液加样、氮吹、高速振摇、高速冷冻离心、SPE 等模块，涵盖了手工前处理所有步骤，实现了完全自动化，并且可覆盖临床常规的质谱项目，成本可控。

但需要注意的是，现在提及的“全自动化”概念一般是指质谱检测到报告出具的全流程自动化，未包含前端的液相分离部分，和临床的期望有差距。LC-MS使用液相分离，耗时长，且液相分离目前几乎不存在自动化的可能，进而限制了后端质谱分析的效率。由于液相分离这一瓶颈问题的存在，LC-MS 达到临床期望的高自动化、高效率难度非常大，未来或许需要依靠改变方法学，替代液相分离步骤。 一体机在海外受成本和实用性限制并未广泛应用，在国内则颇具前景。一体机实现了在线样本检测，全自动化。赛默飞布局的临床质谱一体机Cascadion 于2017年推出，是一款完全一体化的质谱系统，结合了临床分析仪的易用性与LC-MS的灵活性和灵敏度。然而，在之后几年的实际应用中，Cascadion 并没能在成本和实用性中找到平衡点，检测项目局限，成本高昂，通量不高，2023 年2月，赛默飞宣布停产 Cascadion，停止全自动临床质谱之路。但一体机面临的这些技术瓶颈是可解决的，在部分特定的场景中依然值得期待，有望在中国落地生根。

流水线是终极解决方案，预计需要 5-10 年时间实现。临床质谱流水线配备前端的样本前处理模块，后端的相应的分析模块、存储模块，中间通过滑轨或导轨机器人进行样本运送，实现高通量、低成本、高效率。依托流水线，未来LC-MS将很大程度替代现有的生化免疫检测。 从自动化向智能化发展，数据智能分析是临床质谱核心诉求之一。智能化正在渗透到质谱检测全流程中，比如在检验环节，可智能完成前处理和检测，也可通过软件控制避免出现误差，此外智能报告解读是临床质谱的重要需求，可以将病种信息归纳到数据库中，根据不同病种和不同项目，出具个性化分析报告。临床质谱智能化正处于起步阶段，天瑞诊断已经实现了部分病种和项目的智能分析。

MALDI-TOF MS 自动化程度非常高，是更临床友好的质谱技术

MALDI-TOF MS 技术对样本前处理的要求低，通量大，检测效率高，天然就具备更低的操作门槛，自动化难度也更低。正是得益于高度的自动化和明确的临床价值，微生物质谱推出后迅速被临床接受。因此，自动化层面来看，MALDI-TOFMS 的临床友好度显著高于 LC-MS，自动化显然不是制约MALDI-TOF MS的核心因素。 总的看，自动化是质谱技术临床应用的必备条件，不同的质谱技术呈现出了不同程度的自动化水平。LC-MS 可拓展性强，应用前景大，但达到临床期望的自动化水平难度极大。MALDI-TOF MS 自动化程度高，临床上手的门槛低，但需要找到一些更具前景和竞争力的新方向。此外，在 ICP-MS 分析方面，也有企业推出了 ICP-MS 自动化前处理平台。

3.POCT 是临床质谱增量，但尚无普遍的临床应用

质谱应用场景多元，正在催生非标准化质谱需求，小型化、专用化、便携式成为临床质谱重要的仪器创新趋势，POCT 质谱迎来了较大的发展机遇。小型质谱仪成本低、普适性强，操作简单，指导临床即时进行治疗和手术决策，有望颠覆现有现场检测方法。传统质谱仪占地面积大、对工作环境要求苛刻、操作复杂、成本高昂，使用场景局限于实验室中。小型质谱仪面向非分析专业人士，基于场景专用化、方法简单化、仪器集成化、操作智能化设计理念，具备优异的定性能力、快速的分析能力、广泛的适用能力、良好的机动能力、简单的操作特性、低廉的成本投入，以及具备一定的定量能力，能够真正做到床旁精准检测。《MEMS 质谱技术研究进展》一文指出，目前质谱仪小型化思路主要有三种，一是将各个零部件按比例缩小，这种思路可缩小的空间有限，进入了瓶颈期，二是3D 打印等基于增材制造的快速成型技术，这种技术还存在诸多问题，在小型质谱仪中应用很少，三是 MEMS（微机电系统）技术，将质谱分析各个核心功能集成到芯片上可以进一步缩小仪器体积，正受到行业的看好。

MEMS 技术突破了传统机械加工小型质谱的极限，为开发更小型、更精密的质谱仪提供了可能。与传统将核心器件按比例缩小的逻辑不同，MEMS 技术进行单片集成，极大提高了分析性能，简化了工作流程，突破了传统机械加工小型质谱仪的极限，进一步降低质谱的重量、体积、功耗和成本，还能使各个部件的直接装配变得更加简单，减少了冗余设计，极大地提高了集成度。目前基于MEMS技术的离子源、质量分析器、检测器、进样技术、真空泵都有极大进展，未来还将诞生集成所有核心组件的 MEMS 质谱仪。但 MEMS 芯片在设计、加工、封装、测试等环节上存在多个技术难点，对相关技术人员和整体加工环境的要求极高。此外，在系统集成上也存在极高的壁垒：应该把怎样功能集成到什么样的芯片上，各个芯片如何在独立的情况下协同实现各个功能，各个芯片模板如何集成为一个系统，这些都是技术人员需要考虑、解决的问题。

另外，从前处理环节看，POCT 质谱需要绕开复杂、耗时的前处理环节，或是快速将样品离子化，流动相等复杂的操作环节也需要简化，因此，GC-MS、高气压光电离飞行时间质谱这类不需要前处理步骤，能够直接对复杂样本进行分析的质谱技术更适合进行小型化质谱仪。其次，质量分析器方面，可以研发小型化的离子阱、四极杆、飞行时间，真空系统方面，可以研发小型真空泵、分子涡流泵及隔膜泵，各个板块均实现小型化后，最终实现整机小型化。

小型质谱仪国内厂商是主力，拥有核心自主知识产权。大型质谱仪进口垄断现象严重，不同的是，海内外医疗体系的不同，导致海外头部厂商在小型质谱仪上的投入小，国内企业是开发小型质谱仪的主力，在小型质谱仪各个模块均拥有核心自主知识产权，包括安益谱、清谱科技、谱育科技。 从技术角度看，目前国内开发小型质谱仪应用较多的技术主要有GC-MS 技术和离子阱技术，特别的是，步锐科技基于高气压光电离飞行时间质谱技术的质谱仪已经获得 NMPA 批准。

GC-MS 在呼气检测应用广泛，是可靠的呼气 POCT 检测技术。GC-MS 定性、定量能力优越，非常适合用于呼气 POCT 检测。2022 年，FDA 紧急授权了首个基于 GC-MS 的新冠病毒呼气 VOCs 检测产品，这款产品大小接近一个普通行李箱，可在医院、医生办公室、公共场所、移动监测站等多个场景下使用，只需要对呼出的气体进行检测，不到三分钟即可获取检测结果。这款产品的获批，为GC-MS在 POCT 质谱中的应用打开了大门。不过，由于呼出气组分的种类繁多、性质各异，通常需要使用不同类型的预分离色谱柱，结合痕量气相组分的预浓缩和富集方法进行分析，增加了 GC-MS 的检测复杂性、检测时间和成本，在床旁检测上应用较难。

离子阱质谱在质谱仪小型化进程中发挥了重要作用。离子阱质谱可分为线性离子阱和轨道离子阱，离子阱质量分析器体积较小、结构简单、灵敏度高、可串联质谱分析，并且，相比其它技术，离子阱能够在更高的压力下运行，降低了仪器对真空泵系统的要求，真空度要求低，为整机小型化提供了便利，因此离子阱是小型化质谱仪中最常见的质量分析器。这一技术路线的代表是至秦仪器和清谱科技。但离子阱也存在一定缺点，由于容纳离子的数量有限，会产生空间电荷效应，分子电离成离子后发生再次碰撞，形成 M+1 峰。 高气压光电离飞行时间质谱不需要样品预处理或富集VOC。高气压光电离飞行时间质谱由于其高电离效率、高分子离子产率和低碎片化程度，是在线监测痕量VOCs 的最强大和最流行的软电离技术之一，可以实现呼出气样本直接进样快速检测，省去吸附富集过程，无需样本分离纯化预处理，同时分辨率高，精确地识别和定量呼气 VOCs。有研究显示，高气压光电离-飞行时间质谱成功监测了手术过程中呼出的异丙酚浓度，并显示出与血液异丙酚浓度和双谱指数有良好的相关性。

离子迁移谱便携性强，可进行现场高通量、快速检测。离子迁移谱是应用最早且最为广泛的痕量化学物质探测技术之一，其在识别精度及灵敏度层面虽不及实验室级精准检测技术，但便携性极强，并且其具备定性半定量的特点完全可以满足现场高通量、快速检测的需求。但离子迁移谱的缺陷在于无法区分相似种类，适合用于前期的快速初筛，并且对温度、湿度环境也有一定要求，因此离子迁移谱技术用于 POCT 质谱还需要一定的改良。 此外，直接电离质谱离子化效率更高、碎片化程度低，因此具有检测速度快、检测成本低、使用门槛低等三个明显优势，适合开发成现场快速检测质谱仪，特别适用于血液、尿液、毛发等生物样本中血药浓度、毒品、毒物、兴奋剂等快速筛查检验。

临床用小型质谱仪不仅要小，核心是简化步骤，实现床旁检测。国内在研的小型化质谱仪技术路径丰富，但在小型化和床旁化上的表现各不相同，综合看小型离子阱质谱和小型离子迁移谱不需要复杂的前处理、检测速度快、体积更小，在床旁应用上的表现更好。未来，如何平衡性能与体积，如何保证稳定性和信噪比，如何提升自动化和便捷性，如何解决系统集成问题，如何找到真正有价值的临床应用等，这些是各类小型化质谱仪需要面对的普遍问题。从临床应用角度看，小型质谱仪还没有典型的临床应用案例，呼气检测板块进展稍快。在应用场景上，小型质谱仪绝大多数应用于环境监测、毒品检测、食品检测等领域，在临床上，呼气检测板块的应用较多，企业也相对校多，在非挥发性有机物检测中的应用则处于早期。

呼气检测是小型质谱仪当下临床应用的主要方向。质谱呼气检测利用质谱技术对人体呼出气中的 VOCs 进行检测，用于疾病诊断、治疗和监测等方面的研究。人体呼气中的 VOCs 是全身各个器官组织新陈代谢产物的重要组成部分，很多来自于人体内源性的生理和病理反应。比如，与癌症相关的病理机制包括缺氧、细胞过度增殖、过度炎症和活性氧活跃等，都会导致局部和系统性的VOCs 种类和浓度发生明显变化。因此，VOCs 可以作为对人体生理病理状况做出全面判断的重要标志物。目前，精智未来布局了呼吸道疾病、肺癌、ICU 疾病，步锐科技布局了肺癌诊断、乳腺癌诊断和肺癌筛查产品，质谱呼气检测的临床价值正在快速得到验证。但呼气检测在临床的普遍应用，还需要做到规范化，呼气受到的干扰因素会比较多，包括患者检测前的状态、周围的环境等，需要排除这些干扰因素，做到标准化精确检测。

小型质谱仪在非挥发性化合物检测中同样具有很强的优势，相关应用正处于早期。市面上的小型质谱仪多数用于检测 VOCs，但实际上，医疗领域内VOCs 样本占比较小，大部分项目依然需要检测非挥发性化合物。小型质谱仪在非挥发性化合物中的应用大有可为，比如对床旁检测有极强需求的药物浓度监测、手术术中检测等等，相关应用正处于早期阶段。但检测非挥发性化合物的技术难度远远大于VOCs，无法按照大型质谱的思路连接复杂、耗时的液相色谱进行分离。清谱科技的思路是结合原位电离技术和离子阱技术，研发 Mini β小型质谱分析系统，可检测氨基酸、脂质等生物小分子化合物、药物代谢物等。