BTK抑制剂应用及市场情况如何？

BTK抑制剂在B细胞淋巴瘤治疗中获得广泛使用。

1.BTK是靶向治疗B细胞恶性肿瘤、自身免疫病等疾病的潜在靶点

BTK参与维持B细胞的生理功能。BTK（布鲁顿氏酪 氨酸激酶）是一种非受体蛋白酪氨酸激酶（NRTK） ，属于TEC激酶家族，在B细胞表面受体(BCR)等信 号传导通路中发挥重要作用。生理情况下，BTK参 与B细胞的发育成熟，以及B细胞的增殖、运输、趋 化、黏附等过程。

BTK异常激活与多种血液瘤疾病相关。在CLL/SLL 等多种B细胞血液瘤中，BTK持续激活下游AKT, ERK和NF-кB等通路，抑制恶性B淋巴细胞的凋亡， 导致后者的异常增殖。

BTK异常激活与多种自身免疫疾病相关。在RA、 MS、SLE等多种自身免疫性疾病中，BTK介导与疾 病密切相关的病生理过程，包括产生自身抗体、分 泌多种促炎因子。

2.BTK抑制剂作用区域及位点

BTK抑制剂作用于BTK催化结构域的ATP结合区域，其中共价BTK抑制剂作用于C481位点。BTK分子 由659个氨基酸组成，其结构可分为PH、TH、SH3、SH2和催化结构域等5个结构域。C端的催化结构 域包含了激酶的ATP结合、底物催化以及调节自身活性的亚结构。BTK抑制剂主要作用于位于激酶裂口 区的ATP结合区域。

 激酶结构可分为N端区域（N lobe）和C端区域（C lobe）两个区域，在两者交界的裂口区即为ATP结合 的区域，也是激酶抑制剂药物的主要作用区域。位于C端区域的亚结构活化环（activation loop）为激活 激酶本身的调控区域。 C481是位于BTK激酶ATP结合区域的一个半胱氨酸，系共价BTK抑制剂的结合位点。

3.从NCCN CLL/SLL治疗指南看BTK抑制剂

从2023版NCCN指南来看，无论是否伴有 del(17p)/TP53等高危基因突变，泽布替尼和阿卡替尼（±奥 妥珠单抗）均获得指南的一线治疗优先推荐。

4.已上市BTK抑制剂获批适应症

第一代：伊布替尼为全球首个获批的BTK抑制剂，适应症覆盖最多；

 第二代：阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等第二代抑制剂，着力提高药物靶向性及安全性。其中泽布替尼的适应症 覆盖较全，阿卡替尼仅覆盖部分核心适应症；

 第三代：以Pirtobrutinib为代表，系采用新的结合位点的非共价抑制剂。

5.二代BTK抑制剂有望替代一代产品市场

全球BTK抑制剂市场

从全球范围来看，近年BTK抑制剂整体市场稳健增长。2022年五款BTK抑制剂合计销售收入111亿 美元，同比增长8.6%。  从销售占比来看，伊布替尼市场份额占据优势，二代BTK抑制剂占比加速提升。2022年伊布替尼全 球销售收入约为84亿美元，占五款已上市BTK抑制剂总销售额的75%，同年二代BTK抑制剂阿卡替 尼和泽布替尼分别实现收入21亿美元（+66%）和6亿美元（+159%）。

中国BTK抑制剂市场

二代BTK抑制剂在中国市场快速放量。根据弗若斯特沙利文数据， 2021年中国伊布替尼终端销售 收入约18亿元。2022年泽布替尼中国销售额约为10亿元，奥布替尼销售额约为6亿元。  从PDB样本医院销售数据来看，我国BTK抑制剂市场较快增长。2022年PDB样本医院销售额为5亿 元，2018-2022年PDB样本医院BTK抑制剂销售收入年均复合增速为132%。2021年以来二代产品 泽布替尼、奥布替尼等放量迅速，正快速替代伊布替尼市场份额。