AMD患病率、病变类型、发病机制及治疗药物分析

巨大的未满足临床需求。

1.AMD 患者规模大，是导致老年人失明的主要原因

年龄相关性黄斑变性（Age-Related Macular Degeneration，AMD）是引起严重、不可逆性 视力损伤的主要原因，是视网膜中心的黄斑区域发生进展性病变，可导致患者视物变形、 中心视力下降甚至丧失。 根据《中国年龄相关性黄斑变性临床诊疗指南（2023 年）》，全球 AMD 的总患病率在 45- 85 岁的人群中约为 8.69%，2020 年全球患者规模约 1.9 亿例。AMD 患病率随年龄增长而 增加，我国 AMD 的患病率从 45~49 岁人群的 2.44%提升至 85~89 岁人群的 18.98%，2015 年国内约有 2665 万例 AMD 患者。AMD 是老年人群低视力乃至失明的主要原因，2020 年，全球 50 岁及以上人群因 AMD 致盲人数约为 180 万，导致中度及重度视力损伤的人 数约为 620 万。 AMD 根据病变形式可分为两种类型：干性（萎缩性或非渗出性）和湿性（新生血管性或 渗出性）。所有新发患者均为干性 AMD，随着病程进展，炎症等反应不断放大，进展为 晚期的风险大幅提高。晚期 AMD 可表现为累及黄斑中心的干性地图样萎缩（GA），或以 脉络膜新生血管形成、出血、渗出为特征的湿性新生血管性 AMD（wAMD）。约有 10% 患者最终会进展至 wAMD，虽然患者人群较小，但默沙东诊疗手册指出，wAMD 导致的 严重视力损伤占所有 AMD 导致严重视力损伤的 80%至 90%。根据《中国年龄相关性黄 斑变性临床诊疗指南（2023 年）》，我国 GA 的患病率为 0.15%（45~49 岁人群）~1.09% （85~89 岁人群），wAMD 的患病率为 0.24%~2.79%。

目前 AMD 的发病机制仍不清楚，一般认为由遗传、环境和生活方式等多种因素决定。随 着年龄的增长，氧化应激增加，补体失调，在遗传和环境因素的共同作用下导致促炎和 损伤途径持续激活，诱导玻璃膜疣（Drusen）的形成以及外层血液-视网膜屏障（oBRB） 的破坏。而 oBRB 的破坏会导致免疫细胞侵入视网膜，进而推动血管内皮生长因子（VEGF） 依赖性新生血管——包括脉络膜新生血管（CNV）——的形成，并最终导致 Bruch 膜受 损、视网膜色素上皮（RPE）细胞脱离以及黄斑区的水肿、渗出、出血。

2.抗 VEGF 市场规模近 140 亿美元，面临生物类似物激烈竞争

年龄相关性黄斑变性治疗的首要目标是改善视功能或最大限度地减少患者视功能的丧失 或延缓进展。此外，还包括提高疗效、减轻患者治疗负担及增加依从性等。 目前尚无能够延缓 AMD 进展或者用于地图样萎缩的治疗手段。新生血管性 AMD 的治 疗包括光动力疗法（PhotoDynamic Therapy, PDT）、激光光凝术、玻璃体腔内注射抗血管 内皮生长因子（VEGF）药物、手术（如视网膜下膜取出新生血管膜、黄斑转位术等）等。 其中光动力疗法和激光治疗仅可作为保留视力的治疗手段。抗 VEGF 药物可以稳定并一 定程度提高新生血管性 AMD 患者的视功能，并恢复黄斑区解剖结构。 VEGF 是一类调节血管生成的的细胞因子，主要由血管周围的细胞产生，并通过旁分泌 机制作用于内皮细胞，在促进血管形成、抑制内皮细胞的凋亡及提高血管通透性等方面 发挥重要作用。哺乳动物的 VEGF 家族已知 5 个成员，包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGFC、VEGF-D 以及胎盘生长因子 PLGF。由于新血管生成是 wAMD 的重要诱因，因此靶 向 VEGF 通路是 wAMD 治疗的主要手段和重点研究方向。 血管生成素-2（Ang-2）是继 VEGF 之后发现的又一重要血管生成因子。Ang-2 通过与受 体 Tie2 结合并传导下游信号，参与调控生理和病理性的血管生成，在 AMD 发病过程中 发挥重要作用，已成为 AMD 治疗的新靶点。

已获批的用于治疗 wAMD 的抗 VEGF 药物包括雷珠单抗（Ranibizumab）、阿柏西普 （Aflibercept）、布西珠单抗（Brolucizumab）、法瑞西单抗（Faricimab）以及康柏西普 （Conbercept）等。这些药物主要通过玻璃体腔注射，维持期给药频次每 4 周一次到每 16 周一次，每年给药 3-12 次。在中国年费用约为 0.35-2.7 万元，在美国年费用约为 0.64- 1.49 万美元。

2023 年，已上市的 wAMD 药物市场规模已近 140 亿美元，国内康柏西普销售额达到 19.36 亿元。

雷珠单抗和阿柏西普是最早上市的两款治疗 wAMD 的药物，分别于 2006 年以及 2011 年 获 FDA 批准上市，销售峰值曾达到 42.9 亿美元（2014 年）和 96.5 亿美元（2022 年）。 两款药物在中国的专利已于 2020 年过期，生物类似物逐渐开始申请上市，同时有多款处 于临床 III 期阶段，竞争激烈。其中齐鲁制药进度领先，阿柏西普类似物于 2023 年 12 月 在国内首仿上市，而雷珠单抗类似物的上市申请也已于 2023 年 1 月获得 CDE 受理。

3.传统抗 VEGF 药物注射频次高，依从性差疗效有限

根据年龄相关性黄斑变性的病理生理学、临床症状等特点，其治疗药物的疗效评价指标 通常包括功能学指标、形态学指标以及视力相关的生活质量的评估。 患者视力改善是评判眼科药物疗效的金标准，通过功能学指标如患者最佳矫正视力患者 视力（Best-Corrected Visual Acuity，BCVA）较基线的变化进行评估。BCVA 评分是指一 个人在阅读视力表上的字母时，包括使用佩戴眼镜等矫正方式后所能达到的最佳远距离 视力，多国监管机构在眼科试验中建议采用根据 ETDRS 视力表评估的“BCVA 较基线改 善的平均字母数变化”作为主要疗效终点。ETDRS 视力表每行由 5 个大小一致的字母组 成，较基线改善 15 个字母被认为是具有显著临床意义的改善，因此也可选择“最佳矫正 视力较基线改善 15 个字母的受试者百分比”作为关键次要疗效终点或联合疗效终点之 一，以充分评估疗效平均改善情况及疗效改善的程度。 除了功能学指标 BCVA，形态学指标中央视网膜厚度（central retinal thickness，CRT）变 化也是重要的评估指标，可通过光学相干断层扫描仪（OCT）进行测量，通常作为次要 疗效终点指标，或探索性临床试验疗效指标。

雷珠单抗作为 AMD 领域首款上市的抗 VEGF 药物，选取假性注射作为对照。阿柏西普 的注册临床研究则以雷珠单抗作为阳性对照，后续上市的布西珠单抗和法瑞西单抗均选 择阿柏西普作为阳性对照，以试验药物相较于阳性对照药物达到视力改善的非劣效性作 为临床终点。在注册临床研究中，这些抗 VEGF 药物均实现了对 AMD 患者 BCVA 评分 的改善，取得积极的疗效。

然而，这些药物真实世界的疗效与临床试验结果存在差距。对不同抗 VEGF 药物的多项 研究表明，临床试验中患者进行 1 年治疗后，BCVA 较基线改善可以达到 7-11 个字母， 而在实际使用中，患者 1 年的 BCVA 较基线变化却普遍在-1 到 3 个字母之间。一项随访 期 4 年的真实世界研究中，接受抗 VEGF 治疗的患者的视力从治疗第 6 个月开始随时间 推移逐渐下降，与此同时，患者平均年注射针数也逐年下降，第 1-4 年分别为 7.5、6.7、 6.6 以及 6.4。这些数据表明，高频次的玻璃体内抗 VEGF 注射对患者而言治疗负担重， 依从性逐渐降低，最终导致真实世界中治疗效果不及预期，长期视力维持效果与临床研 究结果存在差距。

据调查，患者及医师报告的最常见的导致依从性不佳的原因涉及药物耐受性、患者经济 因素、就诊流程等多个方面。但在最常见的原因中，大部分可通过降低治疗频次得到改 善或减缓，包括治疗相关交通问题、包括疼痛在内的副作用以及对注射给药方式的恐惧 等。