HPV疫苗研究进度、临床及商业化情况如何？

目前已上市和临床在研的预防性 HPV 疫 苗均属于基于基因工程技术开发的重组蛋白疫苗，系由特定 HPV 型别的病毒样颗 粒（Virus like particles, VLPs）组成。

1、研究阶段：针对HPV的临床研究前研发已较为成熟

临床研究前研发工作通常可分为以下阶段：项目立项探索阶段，初步探索抗原 构建的免疫原性并筛选出合适的疫苗候选物，进行项目可行性判断；临床前研究阶 段，进行抗原表达和纯化工艺研究、中试生产工艺开发、疫苗原液和成品质量研究、 疫苗免疫原性研究和安全性评价等，部分关键概念将在下文介绍。

1.1、疫苗价数：对应预防HPV病毒数量，康乐卫士抓住东亚特征

疫苗价数对应了预防的 HPV 类型数量。根据致癌潜能，HPV 可被划分为与宫 颈癌发生、发展相关的高危型和与尖锐湿疣等疾病相关的低危型。国际癌症研究机 构（IARC）目前已定义以下 12 种具致癌性的 HPV 为高危型：HPV 16、18、31、 33、35、39、45、51、52、56、 58、59。HPV 68 被指定为非常可能致癌的高危型。 HPV 6 和 11 为诱发尖锐湿疣的主要低危型 HPV。康乐卫士三价 HPV 疫苗额外针对了东亚地区易感染的 HPV 58 型别。根据流 行病学数据，东亚地区报告的与宫颈癌发病相关的 HPV 感染中，HPV 58 位列第三。已上市二价或四价 HPV 疫苗可为约 70%的宫颈癌提供全面预防保护，而康乐卫士 的三价 HPV 疫苗对东亚地区女性宫颈癌的保护范围将进一步提高至约 78%。

1.2、表达系统：大肠杆菌路线在三种系统中占有成本优势，需额外考虑内毒素

表达系统是一种分子生物学技术，在基因工程技术中占有核心地位。市售和主 要在研 HPV 疫苗竞品均为重组病毒样颗粒疫苗。当前共有三种表达体系用于 HPV 疫苗抗原的表达，包括大肠杆菌表达系统、酵母表达系统和杆状病毒/昆虫细胞表达 系统。大肠杆菌技术路线具有工艺简单、产能易放大和生产成本低等优势。杆状病毒 /昆虫细胞表达系统主要不足表现在生产周期长、抗原表达量低和生产成本高。此外， 昆虫细胞表达的 HPV 抗原需进行病毒样颗粒解聚重组装，因此纯化收率不高。酵 母表达系统相比大肠杆菌培养周期更长，成本更高，其表达的 HPV 抗原也需进行 病毒样颗粒解聚重组装。

利用大肠杆菌表达系统实现 HPV 疫苗产业化的主要瓶颈在于大肠杆菌表达的 HPV 抗原蛋白大多数以包涵体形式存在，且宿主细胞中含有内毒素。康乐卫士可将内毒素控制在小于 5 EU/ml，优于标准。康乐通过序列改造和截 短修饰，实现了 HPV L1 蛋白在大肠杆菌中高水平可溶表达，且所表达的 L1 蛋白 呈五聚体形式，可直接纯化并体外组装成病毒样颗粒，提高了 L1 五聚体的可溶性表达，同时避免了 L1 末端氨基酸残基降解而导致的 L1 病毒样颗粒稳定性缺陷；另 外，公司 HPV 疫苗纯化工艺可有效去除细菌内毒素，制剂成品细菌内毒素质控标 准不低于欧洲药典对 HPV 疫苗细菌内毒素残留的要求。

2、临床阶段：上市前的最关键一环

2.1、桥接试验：主要应用于将成年女性HPV疫苗推广至未成年女性

免疫桥接临床试验：为新样本验证其效果已达到已证实水平的临床研究。其学 术上定义是指在已证实疫苗保护效力和未证实疫苗保护效力的受试者中进行的旨在 证明两个受试者群体中疫苗免疫原性相当的临床研究；或因生产地点转移，为证实 新生产场地所生产的疫苗样品与原生产场地所生产且已在临床试验中展示良好安全 性和有效性的疫苗样品免疫原性相当而实施的临床研究。

考虑到 HPV 感染和相关疾病进程的特点，以及为了遵循药物临床试验研究的 科学性和伦理的合理性，以宫颈上皮内瘤病变 2 级（CIN2+）及以上为终点的预防 性 HPV 疫苗有效性临床试验需在性行为活跃的女性中开展。因此，默沙东和 GSK 分别在 16-26 岁和 15-25 岁女性中测试其 HPV 疫苗针对病理学终点的有效性，然后 通过免疫桥接试验外推其 HPV 疫苗在 9-15 岁和 9-14 岁青少年女性中的有效性，上 海博唯和瑞科生物等企业的在研 HPV 疫苗产品亦采用相似的开发策略。

因此，参考行业通用的 HPV 疫苗产品开发策略及 WHO 关于重组 HPV 疫苗开 发 的 推 荐 文 件 《Recommendations to Assure the Quality, Safety and Efficacy of Recombinant Human Papillomavirus Virus-like Particle Vaccines》，康乐卫士亦采用了 先在性活跃成年女性中测试公司 HPV 疫苗预防 HPV 感染和相关疾病的有效性，然 后通过免疫桥接试验外推公司 HPV 疫苗在青少年女性中的有效性的开发策略。

2.2、有效性指标（评价体系）：考察保护效力、免疫原性与安全性，对标默沙东

疫苗有效性指标主要包括对所预防疾病的保护效力和疫苗免疫原性。在Ⅲ期临床完成前无法取得预防 HPV 所致疾病的保护效力数据，因此无法与已上市竞品进 行保护率对比。加入额外 HPV 型别的抗原将导致免疫干扰并会削弱针对疫苗原有 HPV 型别抗原的免疫反应，即加入抗 HPV A 型抗原可能会削弱抗 HPV B 型的效果。 通常将默沙东的四价和九价 HPV 疫苗选取为对照组。从免疫原性和安全性指 标来看，鉴于不同的临床试验方案在受试者人群选择和规模、接种程序、样品采集 时间点、免疫原性检测方法和安全性评价等方面均存在较大差异，源于不同临床试 验的抗体水平、不良事件及严重程度等数据和信息没有直接可比性。疫苗企业一般 可通过头对头研究（Head-to-head Trial）来对比其在研产品与已上市竞品的保护效 力、免疫原性和安全性。

公司的九价 HPV 疫苗与默沙东的四价 HPV 疫苗相比，在诱导抗 HPV 16 中和 抗体方面劣效，主要系因公司九价 HPV 疫苗相比默沙东四价 HPV 疫苗多增加了 5 个 HPV 型别的抗原。加入额外 HPV 型别的抗原将导致免疫干扰并会削弱针对疫苗 原有 HPV 型别抗原的免疫反应。不过，公司九价 HPV 疫苗与默沙东九价 HPV 疫 苗在Ⅰ期随机双盲对照临床试验中展示了相当的免疫原性和相似的安全性。

3、商业阶段：高低价次HPV疫苗并存竞争，康乐卫士采取性价比战略

高低价次 HPV 疫苗并存竞争。目前中国在售的五款 HPV 疫苗包括万泰生物的 二价 HPV 疫苗（馨可宁®）、GSK 的二价 HPV 疫苗（CERVARIX®）、上海泽润的 二价 HPV 疫苗（沃泽惠®）、默沙东的四价 HPV 疫苗（GARDASIL®）和九价 HPV 疫苗（GARDASIL® 9）。

3.1、接种剂次：9-14岁女性接种2剂次，其余人群接种3剂次

未来趋势：9-14 岁女性接种 2 剂次，其余人群接种 3 剂次。从目前已上市 HPV 疫苗接种剂次可以看出，默沙东的四价和九价 HPV 疫苗在目标人群所有年龄组的 接种剂次均为 3 剂次。GSK 的二价 HPV 疫苗说明书推荐目标人群完成 3 剂次接种， 且其适用于 9-14 岁女性的 2 剂次接种程序已于 2022 年 5 月获国家药监局批准。万 泰生物及上海泽润的二价 HPV 疫苗说明书推荐目标人群完成 3 剂次接种；同时， 根据该等产品的临床试验数据并参考 2017 年 WHO《HPV 疫苗立场文件》（Human Papillomavirus Vaccines: WHO Position Paper, May 2017）推荐，9-14 岁女性也可选 择接种 2 剂次，以提高 HPV 疫苗覆盖率，降低接种成本。

企业若想将 HPV 疫苗接种剂次变更为单剂，调整成本高昂。WHO 于 2022 年 4 月召开了免疫战略专家组（SAGE）会议，对 1 剂次 HPV 疫苗接种的证据进行了 审议，但仍需要进一步临床数据支撑，且不具约束力。需要注意的是，接种剂次调 整需要根据 WHO 相关推荐和监管机构要求，更改免疫程序且需重新开展临床并提 交 BLA 申请，当前国家药监局仍只认可病理学终点（宫颈上皮内瘤病变 2 级及以 上）为 HPV 疫苗有效性评价的主要临床终点，因此短期内接种剂次下调可能性较 低。假设公司或其它企业于 2023 年申请 HPV 疫苗单剂次免疫程序临床试验，预计 单剂次接种方案将于 2030 年左右获批。

康乐卫士 HPV 疫苗设计符合趋势。根据公司三价和九价 HPV 疫苗临床试验设 计，公司三价 HPV 疫苗、九价 HPV 疫苗（女性适应症）及九价 HPV 疫苗（男性 适应症）9-45 岁目标人群未来均可使用 3 剂次免疫接种程序。此外，参考 2017 年 WHO《HPV 疫苗立场文件》推荐，公司在设计 HPV 疫苗小年龄组免疫桥接试验方 案时亦考虑了 9-14 岁女性可采用 2 剂次接种程序的可能性，即试验方案中同时包括 了接种 3 剂次和 2 剂次的 9-14 周岁青少年女性。因此，9-14 岁女性可接种 2 剂次 或 3 剂次公司的 HPV 疫苗产品。

3.2、免疫规划：短期内纳入中国免疫规划可能性较低

国家免疫规划疫苗一般指国家免费提供的、公民有义务接种的疫苗。而非国家 免疫规划疫苗一般指由公民自愿、自费接种的疫苗。目前我国现行的国家免疫规划 疫苗包括儿童常规接种疫苗和重点人群接种疫苗。儿童常规接种的疫苗共有 11 种， 分别为乙肝疫苗、卡介苗、白破疫苗等。整体来看，我国国家免疫规划疫苗范围调 整周期相对较长。自 1978 年中国正式提出实施国家免疫规划以来，仅有 2007 年国 家扩大了免疫规划。

HPV 疫苗短期内纳入中国免疫规划可能性较低。 （1）政策面层面： 我国免疫规划的疫苗种类与 WHO 推荐不完全重合。WHO 于 2017 年 5 月发布 了《HPV 疫苗立场文件》，指出 WHO 推荐各国政府将 HPV 疫苗纳入国家免疫规划。 截至 2020 年底，全球已有 111 个国家将 HPV 疫苗纳入其常规国家免疫规划。考虑 区域流行病学特征、疫苗可及性、经济发展水平及财政支付能力等因素，WHO 推 荐品种与我国正式将该疫苗品种纳入国家免疫规划可能存在较长的时间差距。例如， 早在 1974 年 WHO 就提出了扩大免疫规划，建议将甲肝疫苗纳入国家免疫规划， 然而直到 2007 年我国扩大免疫规划时，甲肝疫苗才被纳入国家免疫规划。我国存 在不采纳或较长时间后才采纳 WHO 建议的可能性。

（2） 科学与商业层面： 免疫规划疫苗需满足如下特点。1）供应较为充足：以乙肝疫苗为例，2000 年 以前，我国乙型肝炎的发病率、携带率较高。乙肝疫苗需求量较大，但是因为不能 保证充足供应，因此其不具备纳入免疫规划疫苗的前提条件。随着生产技术的成熟， 可以保证新生儿的基础用量，2002 年我国将乙肝疫苗纳入免疫规划疫苗。2）防治 的疾病传染性较强或危害性较高。3）一般采用预防接种：在发生疾病前预防接种， 使接种者体内产生免疫反应和免疫记忆，从而起到预防疾病的作用。4）疾病经济 负担较重。 HPV 疫苗在供给充足方面尚不具成为备国家免疫规划疫苗的条件。目前我国仅 有五款 HPV 疫苗上市销售，供应不足，且现行市场销售价格较高，在未来数年内 仍将持续面临供应不足、无法完全满足民众接种需求、接种成本较高的市场状态。