GLP-1靶点、作用机制及主要竞争格局如何？

GLP-1 受体多靶点产品研发百舸争流。

1.GLP-1 受体在体内分布广泛

胰高血糖素样肽 1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂属于肠 促胰素类药物。GLP-1 主要由回肠和结肠中的 L 细胞分泌，以葡萄糖浓度 依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，参与机体血糖稳态调节。

 人体分泌的 GLP-1 半衰期很短，仅为 1~2min，分泌到血液循环后易被二 肽基肽酶 4（DPP-4）快速降解而失去促胰岛素分泌的活性。为了充分发 挥 GLP-1 的“天然”作用，药物研发人员对其结构进行修饰，开发了一系 列 GLP-1 受体激动剂。GLP-1 受体激动剂可发挥与天然 GLP-1 相同的生 物学作用，还能避免被降解失去活性，从而延长作用时间，发挥调节血糖， 治疗糖尿病的作用。

GLP-1 受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系 统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等，因此 GLP-1 受体激 动剂具有多重降糖机制。包括促进胰岛素生物生成和分泌；增加胰岛素敏 感性；抑制胰高血糖素分泌；抑制β-细胞凋亡，促进β-细胞增殖；减少肝 糖输出；抑制食欲，增加饱腹感；延缓胃排空和胃肠蠕动。

2.含 GLP-1 在内的多受体激动剂作用机制

 由于 GLP-1 受体分布广泛，可以与其他受体共同调节关键靶组织的代谢且 GLP-1 受体激动剂的疗效与安全性已经得到证实，所以开发含 GLP-1 在内 的多受体激动剂也备受关注。

 目前，已有多种有潜力的分子在临床前或临床试验中与 GLP-1 受体激动剂 联合制成复方制剂或多受体激动剂，例如长效人胰淀素(IAPP)类似物、胆 囊收缩素 A 受体(CCK1R)激动剂、成纤维细胞生长因子 21(FGF 21)、胰高 糖素(GCG)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、胰岛素、多肽 YY（PYY） 及胃泌酸调节素等。在众多未来新星中，重点介绍已上市或进入临床后期 开发阶段的候选药物。

 GLP-1 与胰岛淀粉样蛋白（amylin）均可减缓胃排空，同时还均可作用于 中枢神经系统上的受体，从而降低食欲，最终起到降低血糖与体重的作用。 如果能将 GLP-1 和胰岛淀粉样蛋白结合在一个单独的分子中，同时激动二 者的受体，就产生青出于蓝而胜于蓝的药效。

胰岛素与 GLP-1 受体激动剂合剂：胰岛素与 GLP-1 受体激动剂均具有降 低血糖的作用。而胰岛素应用可能带来体重增加的副作用，这又恰好能被 GLP-1 受体激动剂的减重作用所“纠正”。这种作用机制上的互补，可以在 增强降糖效果的同时避免体重增加带来的各种代谢问题。目前已经有两种 胰岛素与 GLP-1 受体激动剂合剂获得了 FDA 的上市批准：德谷胰岛素/利 拉鲁肽复方制剂（IDegLira）与甘精胰岛素/利司那肽复方制剂（iGlarLixi）。

GLP-1/GIP 双受体激动剂：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是一种 42 个氨基酸组成的多肽，由主要位于近端小肠的 K 细胞分泌，是第一个被发 现的肠促胰素。在早期的研究中，T2DM 患者急性输注 GIP 引发的促胰岛 素分泌效应减弱，限制了其作为药物开发靶点的可能性。但近年来的研究 发现，T2DM 患者在接受降糖药物治疗，改善血糖控制后，GIP 的促胰岛 素作用可以得到恢复。此外，GIP 能作用于骨和脂肪组织，抑制骨的重吸 收，并促进脂肪细胞的脂质合成，进而影响脂代谢与脂肪分布，其效应独 立于胰岛素作用；GIP 还可能通过激活下丘脑中的 GIPR+神经元，减少食物摄入，减轻体重。因此，GLP-1 与 GIP 两种肠促胰素的联合给药是一种 具有潜力的治疗策略。同时激动二者受体的单分子双重激动剂是主要的研 发方向之一，已经进入临床阶段的药物包括 Tirzepatide 以及 NN9389，均 在临床研究中表现出降糖与减脂的获益。

GCG 和 GLP-1 双受体激动剂：胰高糖素（GCG）由胰岛α细胞分泌，其 主要生理作用是迅速升高血糖水平。但是胰高糖素同样可通过结合胰高糖 素受体（GCGR）和 GLP-1 受体，来发挥抑制食物摄入，进而减轻体重的 作用。这一作用与其肝脏脂质合成路径中多种酶的磷酸化和抑制相关。BI 456906 作用于大脑、肝、胰腺等器官组织上的 GLP-1 和 GCG 受体产生 疗效，进而为肥胖、T2DM 及伴有 NASH 共病的患者提供了一种新的治疗 可能 。

3.GLP-1 受体激动剂单靶点竞争格局

 近十余年来，降糖药物的研发取得重大进展，多种新型降糖药物陆续上市， 其中在国内已有 8 款 GLP-1 受体激动剂上市。四款为短效注射剂，包括需要每日 1~3 次皮下注射的短效注射剂，艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽和 利司那肽。另外四款为长效注射剂，分别是艾塞那肽微球、度拉糖肽、洛 塞那肽和司美格鲁肽。

 另外司美格鲁肽（索马鲁肽）的口服片剂在 2020 年 6 月 29 日在日本上市， 这是首个上市口服 GLP-1 药物，而国内上市的 GLP-1 药物均为注射剂型， 2022 年 5 月 27 日，司美格鲁肽片在中国申报上市获受理，是国内首个申 报上市的 GLP-1 受体激动剂口服制剂。

GLP-1 受体多靶点产品研发百舸争流

 GLP-1 受体激动剂一直是糖尿病领域的研发热点，也是目前全球市场占有 率最高的非胰岛素类糖尿病药物，多款明星产品如度拉糖肽、司美格鲁肽 等在 2021 年都有不错的业绩表现。因此，迭代产品 GLP-1 受体多靶点激 动剂的开发也成为热门竞争方向。

 目前，全球在研的多靶点激动剂大部分集中在 GLP-1/GIPR、GLP1/GCGR 领域。其中，GLP-1/GIPR 领域由礼来的替西帕肽领衔，已获得 美国食品药品管理局（FDA）批准上市。不仅是双靶点激动剂，GLP1/GIPR/GCGR 三靶点激动剂也有可能表现出更强劲的疗效，礼来和韩美 药业已将各自的产品推进至 II 期临床试验。此外，GLP-1 还有与 GCGR、 FGF21R、GLP-2R 等结合成单分子的双受体、三受体激动剂的可能性。

 礼来的替西帕肽在 GLP-1 /GIP 双重受体激动剂开发上一骑绝尘，临床上具 有显著降血糖及减重的效果。或许由于礼来在 GLP-1/GIPR 领域的领先优 势，其他跨国药企的布局似乎更偏向于开发 GLP-1/GCG 双重受激动剂。