合成生物学上游技术开发及下游产业化应用情况如何？

合成生物学的上游使能技术开发涉及设计、构建、测试和学习四个环节。

1.上游使能技术平台：关注“DNA 合成”及“高通量测试”环节

设计：部分为海外公开数据库查询便捷，测序国内较为成熟

数据库和工具：目前国内企业仍然依赖海外数据库及工具进行分析和设计，如合成生物学 专用数据库 KEGG/IGEM 等以及生物学通用数据库 NCBI/UniProt 等。但部分上游数据库为 公开科学数据库，查询和数据获取较为便捷。

DNA 测序：基因测序的成本在过去 20 年快速下滑，为合成生物学的发展奠定了良好的基 础。根据 NIH 数据显示，从 2000 年 9 月至 2022 年 5 月，单个基因组的测序成本已经从 9526 万美元下降至 525 美元，整体下降了 18 万倍。国内部分企业达到或者接近世界先进 水平，自主可控程度不断提升。

构建：DNA 合成价值量较高，基因编辑较为成熟

DNA 合成技术是合成生物学的核心使能技术之一。常规的遗传操作技术仅对已有的 DNA 序 列进行有限改造，DNA 合成技术则可从头“书写”遗传信息。DNA 化学合成经历了从柱式 合成到芯片合成的变革发展，并得到了广泛的市场化应用。随着柱式 DNA 合成技术的发展 成熟，DNA 合成技术的发展趋势主要为①开发具备高反应通量、多重功能的集成芯片作为 固相载体，并行合成寡核苷酸；②开发基于无模板单链 DNA 合成的酶促寡核苷酸合成技 术。 海外企业以 Twist Bioscience 为代表，公司的 DNA 合成平台将传统的化学 DNA 合成反应 高度微型化，反应体积减少了 100 万倍，同时将吞吐量提高 1000 倍，从而能够在单个硅 芯片上完整合成 9600 个基因；相比于传统的合成方法，该技术可以将 DNA 合成的成本显 著降低。国内企业方面，金斯瑞实现领先地位，金斯瑞宣布推出新一代、DNA 合成平台， 平台搭载有 4 个上述芯片，能够 1 次合成超过 57 亿个寡核苷酸。 由于 DNA 合成设计“酶设计”以及“代谢途径和网络设计”，需求量相对于其他环节更高。 因此基因组编辑技术可以进行精准的转录调控，因此被广泛应用于基因动态过程的调控以 及细胞命运的操纵。国内企业在该领域实现了较快发展。2021 年 12 月，辉大基因团队自 主研发的基因编辑系统 CRISPR-Cas13 系统——Cas13X（也称为 Cas13e）和 Cas13Y（也称 为 Cas13f）的底层专利正式获美国专利局授予专利权，成为中国首个自主研发且 FTO （free-to-operate） clean 的 CRISPR-Cas13 基因编辑工具，打破了欧美在底层基因编 辑工具领域的专利垄断。同年 9 月，辉大基因团队自主研发的 RNA 基因编辑工具迷你型 Cas13e.1 蛋白（minidCas13e.1，也称 minidCas13e 或 minidCas13X）正式获中国国家知 识产权局（“CNIPA”）颁发的发明专利证书。

测试:高通量、自动化平台测试及筛选中外差距较大

国内当前以自动化机械辅助的人工测试为主，美国合成生物学巨头 Ginkgo Bioworks 已将 EncapS 液滴微流控平台投入商业应用，实现百万级别的菌株筛选。 Ginkgo Bioworks 的业务主要包括生物铸造厂(Foundry)与代码库(Codebase)，是公司的 合成生物学细胞设计与编程平台。生物铸造厂采用自动化机器人、集成软件和数据分析技 术进行细胞编程，可以实现从 DNA 设计、编写、插入到测试的全程服务。

学习：AI 赋能数据分析国外领先，但仍处发展早期阶段

AI 在基因调控元件识别、蛋白质结构和功能预测、蛋白质定向进化、代谢途径构建等方面 可以从数据中提取路径模式并应用到新数据集的任务中。目前该领域国内外尚处发展初期， 需要依赖人工经验总结及学习。其中，数据分析、蛋白质结构预测及设计等尚未实现智能 化，但海外在预测算法准确度、数据积累、不依赖注释预测算法等领域领先;在路线设计、 仿真测试等合成生物学领域特有需求的技术开发，全球均未突破。

2.下游产业化应用：关注大单品选品的成长性及产业化前景

根据 Synthetic Biology Journal，近年来，合成生物制造发展迅速，并相继在各个领域 取得了令人瞩目的重大成果。目前，通过合成生物制造，已经成功实现了一批大宗发酵产 品、可再生化学与聚合材料、精细与医药化学品、天然产物、未来农产品等重大产品的生 物制造，一氧化碳、甲醇以及二氧化碳等一碳原料利用方面也不断取得进展。

大宗发酵产品

我国是生物发酵规模最大的国家，其中大宗发酵产品年产量近 3000 万吨，年产值超过 2400 亿元。发酵产品，尤其是氨基酸、有机酸、抗生素、维生素、微生物多糖等大宗发酵 产品的生物制造，取决于核心菌种性能与技术的先进性。

高性能菌种可以实现更高的转化率、产品浓度和生产强度，从而在激烈的产业竞争中占据 主动。合成生物学的发展大大提升了菌种设计改造能力，不仅可以获得自主知识产权的新 菌种，而且显著提高原料利用能力和转化效率等技术指标。

以丙氨酸系列产品为例，根据华恒生物招股书，2019 年丙氨酸系列产品全球需求量约 5 万 吨，2016 年至 2019 年间，丙氨酸全球需求量年复合增长率约 14%，到 2023 年全球市场需 求可达 8.1 万吨。公司研发构建了以可再生葡萄糖为原料厌氧发酵生产 L-丙氨酸的微生 物细胞工厂，并在世界范围内首次成功实现了产业化。与酶法生产工艺相比，发酵法生产 工艺以可再生资源为原料、在常温常压的反应条件下、采用“一罐式”发酵、实现二氧化 碳零排放的微生物发酵生产方式，经济和环境效益得以显著提升，同时使得 L-丙氨酸产 品成本降低约 50%。公司以可再生葡萄糖为原料厌氧发酵生产 L-丙氨酸的关键技术已达到 国际领先水平，目前公司 L-丙氨酸的市场份额全球第一。

可再生化学品与聚合材料

用非粮淀粉、木质纤维素等可再生原料生产可再生化学品与生物基材料可以解决化石能源 短缺等问题，满足经济社会绿色、可持续发展需要。生物制造化学品与材料可以大幅减少 原材料和能源消耗，大幅降低操作成本。

近年来随着合成生物学的发展，对细胞代谢和调控认识的不断深入，技术手段不断进步， 通过优化改造、从头设计合成高效生产菌种，大大提高了可再生化学品与聚合材料的生产 能力与效率。 以长链二元酸为例，根据凯赛生物招股书，长链二元酸传统上以化学法生产为主。公司通 过生物制造方法生产长链二元酸系列产品，既能满足下游聚合要求的质量标准，同时经济 性及绿色环保优势突出。在近年的市场竞争中，以英威达为代表的传统化学法长链二元酸 （以 DC12 月桂二酸等为主）逐步退出市场。公司以生物法生产长链二元酸逐步主导市场， 并与杜邦、艾曼斯、赢创、诺和诺德等主要下游客户建立了良好稳定的合作关系。

精细与医药化学品

精细与医药化工产业已进入成熟期。目前，我国已经成为全球最大的精细与医药化学品供 应国。随着合成生物学的发展，通过对细胞内代谢途径的全新设计，使精细与医药化学品 可以通过微生物细胞以廉价的糖类等为原料来合成，为降低精细与医药化学品的生产成本， 实现绿色生产提供可能。 肌醇：是重要的精细化学品，广泛应用于饲料、医药、食品等行业。通过四种酶构建了新 一代肌醇生物合成路线，且无需额外添加 ATP 或 NAD+，得率可达 98.9%±1.8%（质量分 数），在国际上实现了规模化利用多酶分子机器催化淀粉生产肌醇的工艺路线，相比传统 的植酸酸解生产工艺，磷酸污染降低 90%，成本降低 50%。 芳香族化合物：芳香族化合物既是重要的精细化学品，也是化学原料药的重要组成部分， 如香草醛（食品香料）、苯甲酸（食品防腐剂）、对乙酰氨基酚（抗感冒药物）、乙酰水杨 酸（抗凝药物）、左旋多巴（治疗帕金森病药物）等都是重要的芳香族化合物。目前这些 芳香族化合物主要通过高污染、高能耗的苯基化学合成或植物提取获得，具有不可持续性。

通过构建高效生物催化剂和新菌种，创建绿色生物合成工艺，有望大幅减少能耗、物耗和 污染物排放，实现绿色低碳、可持续的发展模式 。甾体激素：目前甾体激素化合物的生产制造主要以化学合成为主、生物转化为辅。化学合 成不仅严重依赖需要大量土地种植获取的植物资源，而且生产过程排放大量有机废物，对 生态环境造成严重污染。基于合成生物学的原理，设计和改造微生物菌种来发酵生产能有 效解除原料限制，提升现有生产工艺中生物催化剂（转化菌种或酶）性能，克服产物精制 分离新技术的应用等瓶颈。近年来，重要甾体化合物的生源合成途径被依次解析，胆固醇、 薯蓣皂素和氢化可的松的全生物合成连续实现。

天然产物

多数天然产物结构复杂，化学合成途径烦琐，得率低、能耗高、污染重，难以实现环境友 好的规模化生产。借助合成生物学，构建合理的合成途径及菌种生产天然产物，为其产业 长久发展提供了新的思路。近年来，全球研究人员在植物天然产物的合成生物学领域取得 了多项成果，成功创建了萜类化合物和苯丙素类等植物天然产物的人工合成菌种。

目前国内在人参皂苷、β-胡萝卜素、番茄红素、天麻素、红景天苷等天然产物生物制造 方面已经取得了较大的进展。