加科思研发管线进展如何？

加科思药 业成立于 2015 年 7 月，聚焦于开发肿瘤关键通路的靶向药物。

1.JAB-21822：安全性潜在BIC、疗效第一梯队的KRAS G12C抑制剂

核心管线 KRAS G12C 抑制剂 JAB-21822 已进关键临床，有望在 2024 年获批上市。目前全 球仅有安进 sotorasib 一款 KRAS G12C 抑制剂获批，加科思 JAB-21822 在中国进度处于前三。 JAB-21822 的中国 1 期剂量爬坡中期分析数据已在 ASCO 2022 发布，PK 数据和疗效数据处于 第一梯队，同时展现出安全性 BIC 的潜力，RP2D 剂量下三级及以上治疗相关不良反应仅为 3%。 JAB-21822 治疗 2L KRAS G12C 突变 NSCLC 的 2 期单臂关键临床已获 CDE 批准并开始入组，2022 年 12 月该适应症被 CDE 纳入拟突破性治疗品种，预计 2023 年完成入组，有望 2024 年在国内 上市。

JAB-21822 多项 1 期剂量爬坡已完成入组，将进入数据发布期。在二线 NSCLC 之外，JAB21822 还开展了多项单药、联用西妥昔单抗或 SHP2 抑制剂的全球或中国 1/2a 期临床，适应症 包括 1L NSCLC KRAS/STK11 共突变 NSCLC、结直肠癌、胰腺癌。截至 2022 年中报，JAB-21822 的全球单药 1 期剂量爬坡和中国联用西妥昔单抗 1 期剂量爬坡已完成入组，数据值得关注。

加科思 KRAS G12C 抑制剂 JAB-21822 具有良好的 CDX 小鼠模型抗肿瘤活性和临床药代动 力学（PK）特性。在 NCI-H1373 肺癌和 MIA PaCa-2 胰腺癌细胞系异种移植小鼠模型（CDX） 中，JAB-21822 均显示出高于 AMG510 或 MRTX849 的肿瘤抑制率。此外，加科思在 ASCO 2022 公布的 JAB-21822-1002 研究显示：JAB-21822 具有优秀的生物利用度，400 mg QD 剂量的 JAB21822 拥有和 960 mg QD 剂量的 AMG510 类似的药物暴露量。JAB-21822 正在国内外进行多项单药或联用临床，以测试这些疗法对 KRAS G12C 突变的二 线 NSCLC、结直肠、胰腺癌的有效性和安全性。进行中的 5 项登记临床包括 1 项全球临床和 4 项中国临床，具体信息如下：

JAB-21822-1001：单药或联用西妥昔单抗治疗≥2L KRAS G12C 实体瘤 1/2 期全球多中心、 开放临床。预计入组 100 例，分两个阶段：1）1 期单药剂量爬坡，确定 JAB-21822 的 MTD 和 RP2D；2）2 期剂量扩展，包括单药治疗 NSCLC、结直肠等实体瘤、联用西妥昔单抗治 疗结直肠癌两个组；2021 年 9 月完成美国首例患者入组（FPI），2022 年 5 月完成欧洲 FPI， 预计 2022H2 完成 2 期 FPI；全球 1 期剂量爬坡已经完成，2 期剂量扩展在 2022 年 Q3 开 始；

JAB-21822-1002：单药治疗≥2L KRAS G12C 实体瘤 1/2 期中国多中心、开放临床。PI 为 北肿沈琳教授，预计入组 180 例，分为 1 期剂量爬坡和 2 期剂量拓展两个阶段；2021 年 8 月完成 1 期 FPI，2022 年 3 月完成 2 期 FPI；目前单药剂量爬坡部分已完成，初步数据 已在 ASCO 2022 发布；目前正在进行剂量扩展阶段，截至 2022 年 7 月已入组 50 例 RP2D 剂量 NSCLC 受试者，CRC、PDAC 和其他实体瘤正在入组中；2022 年 9 月 CDE 批准在 JAB21822-1002 剂量扩展组的基础上开展治疗≥2L KRAS G12C NSCLC 的 2 期单臂关键临床试 验，目前已完成 FPI。

JAB-21822-1003：单药治疗 1L KRAS G12C/STK11 共突变且 KEAP1 野生型 NSCLC 的 1/2 期 中国多中心、开放临床。PI 为医科院肿瘤医院王洁主任，预计入组 104 例，分为 1 期剂 量爬坡和 2 期剂量拓展两个阶段；2022 年 9 月完成 1 期 FPI；

JAB-21822-1006：联用 SHP2 抑制剂治疗≥2L KRAS G12C 实体瘤 1/2 期中国多中心、开放 临床。PI 为医科院肿瘤医院王洁主任，预计入组 124 例，分为 1 期剂量爬坡和 2 期剂量拓展两个阶段；2022 年 4 月完成 1 期 FPI，预计 2023Q1 开始 2a 期入组；JAB-21822-1007：联用西妥昔单抗治疗≥2L KRAS G12C 结直肠癌 1/2 期中国多中心、开 放临床。PI 为北肿沈琳教授，预计入组 62 例，分为 1 期剂量爬坡和 2 期剂量拓展两个阶 段；2022 年 2 月完成 1 期 FPI，1 期剂量爬坡已于 2022 年 6 月完成；2022 年 7 月完成 2a 期剂量扩展 FPI。

中国剂量爬坡临床确定 JAB-21822 的 2 期推荐剂量为 400 mg QD 和 800 mg QD 其中之一。 JAB-21822-1002 是 JAB-21822 的中国单药治疗 2L KRAS G12C 实体瘤的早期临床，其临床设计 为：在剂量爬坡部分，患者将被分配到 5 个剂量组（200mg QD、400mg QD、800mg QD、400mg BID、400mg TID），以确定 2 期推荐剂量（RP2D）；之后再以 RP2D 剂量来进行剂量扩展组的研 究。根据 ASCO 2022 发布的剂量爬坡数据，JAB-21822 的 RP2D 将在 400 mg QD 和 800 mg QD 之中选择。

早期剂量爬坡表明 JAB-21822 具有极为优秀的安全性，400mg 和 800mg 剂量组≥Gr3 TRAE 发生率仅为 3%。ASCO 2022 上公司公布了 JAB-21822-1002 研究的 PK、安全性和初步疗效数据。截至 2022 年 4 月 1 日，JAB-21822-1002 研究的 1 期剂量爬坡部分已入组 72 例患者。数 据显示患者对 JAB-21822 耐受良好，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。全部 72 例患者发生三 级及以上治疗相关不良反应（≥Gr3 TRAE）的有 8 位，占比 11.1%；但在 400mg QD 和 800mg QD 剂量组的 40 例患者中，仅有 1 位观察到≥Gr3 TRAE，占比 3%，显示出卓越的安全性。

加科思 JAB-21822 有潜力成为安全性最佳的 KRAS G12C 抑制剂。从三级及以上治疗相关 不良反应来看，除了信达/劲方 IBI351，主要 KRAS G12C 抑制剂如安进 sotorasib、Mirati 的 adagrasib、益方生物 D-1553 的≥Gr3 TRAE 的发生率在 33%-43%的水平，加科思 JAB-21822 的 该项指标远低于竞品。从全部治疗相关不良反应来看，JAB-21822 的腹泻、恶心、疲劳、呕吐 和 ALT、AST 上升等消化道相关副作用发生率也远低于竞品。

早期剂量爬坡表明 JAB-21822 单药治疗≥2L KRAS G12C 突变的 NSCLC 的疗效处于第一梯 队。ASCO 2022 发布的 JAB-21822 剂量爬坡试验展现了优秀的疗效数据：JAB-21822 全部剂量 对于所有 49 位可评估患者（包括 NSCLC、结直肠癌、胰腺癌三类患者）的客观缓解率 ORR 为 40.8%，疾病控制率 DCR 为 91.8%；JAB-21822 全部剂量对于其中 32 位可评估 NSCLC 患者的 ORR 和 DCR 分别为 56.3%和 90.6%；JAB-21822 的 RP2D 剂量对于 12 位可评估 NSCLC 患者的 ORR 和 DCR 分别为 66.7%和 100%。

2.JAB-3312：全球进度前三的SHP2抑制剂

核心管线 SHP2 抑制剂 JAB-3068/JAB-3312 进度全球前三，海外权益授予艾伯维。去磷酸 化酶 SHP2 处于 RTK-MAPK 通路、PD1/PDL1 通路的枢纽位置，具有刺激肿瘤发生和免疫抑制等 生物学功能。SHP2 抑制剂已和 PD(L)1、KRAS 抑制剂、EGFR 抑制剂等药物开展多项联用临床。 加科思的两款 SHP2 抑制剂（JAB-3068/JAB-3312）的研发进度处于全球前三（另 2 家是诺华和 RevMed），其海外权益已于 2020 年 6 月授予艾伯维(首付 4500 万美元，里程碑合计 8.1 亿美 元)。目前全球主要在研 SHP2 管线均已授权给 MNC，显示出制药巨头对 SHP2 赛道的看好。

JAB-3312 多项单药和联用剂量爬坡临床已完成入组，将进入数据发布期。JAB-3312 的中 国和美国单药剂量爬坡临床已经完成，MTD 和 RP2D 已经确定。JAB-3312 的全球联用临床进展 顺利，2021 年 6 月首例患者入组，获艾伯维 2000 万美元里程碑付款，目前和 PD1、MEK 抑制 剂、KRAS G12C 抑制剂的三个联用组均已完成 1 期剂量爬坡，目前 2 期剂量扩展正在进行。

SHP2 抑制剂联用潜力备受关注，海外主要在研 SHP2 抑制剂均完成对 MNC 授权。在先导化 合物 SHP-009 和变构口袋（tunnel 口袋）的基础上，诺华和其他 4 家药企（加科思、Relay、 Revolution、BridgeBio）分别开发出自有的 SHP2 抑制剂候选药物。上述 4 家药企的 SHP2 抑 制剂均已授权给 MNC，首付款在 4500 万-9000 万美元之间，凸显业界对 SHP2 抑制剂的看好。 最新的一笔交易发生在 2022 年 5 月，BMS 引进了 BridegBio 的 BBP-398 的权益。

联用 SHP2 抑制剂和 PD(L)1 单抗/KRAS G12C 抑制剂是业界高度共识，但临床数据相对匮 乏。基于 SHP2 靶点在激活 RAS 蛋白和执行 PD1 信号通路上的功能，SHP2 抑制剂和 PD1 单抗、 KRAS 抑制剂的联用潜力巨大。MNC 在获得 SHP2 抑制剂后大多开展了多项联用临床：1）诺华开 展了 TNO-155 和斯巴达珠单抗(诺华 PD1 单抗)、MRTX849、JDQ443（诺华 KRAS G12C 抑制剂） 联用临床；2)艾伯维/加科思开展了 JAB-3312 和 Keytruda、AMG510 的联用临床；3）赛诺菲 /Revolution 将 RMC-4630 和 Keytruda、MRTX849、AMG510 联用；4）罗氏/Relay 将 RLY-1971 和阿替利珠单抗、GDC-6036（罗氏 KRAS G12C 抑制剂）联用；5）BMS/BridgeBio 将 BBP-398 和 Opdivo、AMG510 联用。SHP2 领域相对较新，现有临床数据大多以单药剂量递增为主（诺华 TNO155、RevMed RMC-4630、加科思 JAB-3312/JAB-3068）。

诺华 TNO-155 单药剂量爬坡：DCR 偏低，但可有效阻断 MAPK 通路，验证了联合用药的合 理性。诺华在 ASCO 2021 首次披露其 SHP2 抑制剂 TNO-155 的单药剂量递增数据，该临床入组 了 125 例实体瘤患者。从疗效来看，未观察到肿瘤缩小，受试者的最佳反应为 SD，DCR 为 22% （27/125），尚未确定 RP2D。我们认为未观察到疗效数据不理想可能和起始剂量较低、瘤种以 CRC 为主（占 53%）以及受试者平均接受了 4 线前序治疗相关。此外，研究者观察到 TNO-155 治疗后，受试者组织中的双特异性磷酸酶 6（DUSP6，反映 MAPK 信号通路活性）、集落刺激因 子 1 受体（CSF-1R，反映免疫抑制性细胞活性）相较基线大幅降低，表明 TNO-155 可有效阻断 肿瘤的 MAPK 通路并激活机体免疫功能，验证了联用 KRAS 抑制剂或 PD1 单抗的合理性。

RevMed RMC-4630 单药剂量爬坡：KRAS 突变 NSCLC 患者 DCR 为 58%，观察到一例 NF1 子 宫癌完全缓解。RevMed 在 AACR 2021 上公布了其 SHP2 抑制剂 RMC-4630 的单药剂量递增数据。 安全性数据显示高剂量每周给药 2 次（BIW）的患者耐受性强于低剂量每日给药（QD）。疗效数 据显示对于 KRAS 和 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的 DCR 分别为 58%（23/40）和 75%（12/16）； 对 11 位 NF1 功能缺失突变实体瘤患者 DCR 为 45%，其中 1 例子宫癌患者出现完全缓解。

AMG510 和 RMC-4630 联用：安全性良好，疗效需要更多数据验证。安进在 WCLC 2022 上首 次披露了 AMG510 和 RMC-4630 联用治疗≥2L KRAS G12C NSCLC 的早期数据（CodeBreak 101）。 入组的 11 位 NSCLC 患者有 91%接受过 PD(L)1 治疗、45%接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗，中位 前序治疗线数为 3。未接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的 6 位患者 ORR 为 50%（3/6），DCR 100% （6/6）。从安全性上看，联用组全部 TRAE 发生率为 64%，三级及以上 TRAE 为 36%，和 AMG510 既往单药治疗的发生率类似，表明 RMC-4630 作为 SHP2 抑制剂，联用时具有良好的安全性。根 据 CodeBreak 101 的结果，RevMed 开展了 AMG510 和 RMC-4630 联用治疗≥2L KRAS G12C NSCLC 的 2 期临床 RMC-4630-03，主要区别在于 RMC-4630 剂量（140 或 200 mg BIW）以及排除了接受过 G12Ci 治疗的患者，预计 2023 年 H2 发布顶线数据。

国内 10 款 SHP2 抑制剂处于临床阶段，加科思 JAB-3312 和 JAB-3068 进度最快。SHP2 抑 制剂国内研发相对早期，目前有 10 款管线处于临床阶段，加科思 JAB-3068 和 JAB-3312 是唯 二已发布单药剂量爬坡数据的管线。值得关注的是，诺华 TNO-155 和 BridgeBio 的 BBP-398 均 已在中国开展临床。

JAB-3312/JAB-3068临床前和临床研究

JAB-3312 的临床前数据显示其对 SHP2 活性抑制能力强于 JAB-3068。加科思的两款 SHP2 抑制剂，JAB-3068 和 JAB-3312 均为 SHP2 的变构抑制剂，作用于两个 SH2 结构域和 PTP 结构 域交界处，将 SHP2 保持为无活性的闭锁构象。对 SHP2 的体外直接抑制（SHP2 酶活检测）和细胞内间接抑制（ERK 磷酸化水平检测）数据，JAB-3312 对 SHP2 的抑制能力强于 JAB-3068。

动物模型显示 JAB-3312 可有效抑制 RTK-MAPK 轴突变肿瘤生长，并可上调小鼠抗肿瘤免 疫功能。JAB-3312 的临床前动物模型验证了其对肿瘤细胞的杀伤以及对免疫系统的激活作用： 1）抑制 RTK-MAPK 轴突变肿瘤：对于 EGFR 扩增的食道癌移植模型和 KRAS G12C 突变的肺癌移 植模型，JAB-3312 均展现出良好的抑制效果；2）激活免疫：在 EMT6 乳腺癌模型中，JAB-3312 可增加肿瘤侵润 T 细胞（TIL）中 CD8 T 细胞的数量，并显著增加巨噬细胞 M1/M2 比。

动物模型显示 JAB-3312 和 KRAS G12C 抑制剂、PD1 单抗均有显著的协同作用。基于 SHP2 对于 RAS 通路的激活作用，在 AMG510 耐药的 MIA PaCa-2 胰腺癌移植模型中，相较于 JAB-3312 单药或者 JAB-21822 单药，两药联用时展现了显著的抑癌效果。基于 SHP2 在 PD1 通路中的效 应器作用，在 EMT6 乳腺癌移植模型中，JAB-3312 和 PD1 单抗联用也显示出更好的抑癌作用。

JAB-3312 正在国内外进行多项单药或联用临床，以测试这些疗法对 RTK-MAPK 轴基因突变 实体瘤的有效性和安全性。进行中的 4 项登记临床包括 2 项全球临床和 2 项中国临床，具体 信息如下： JAB-3312-1001：单药治疗≥2L 实体瘤 1 期美国临床。单药剂量爬坡预计入组 24 例，主 要目的为确认 JAB-3312 的 MTD 及 RP2D；2019 年 9 月完成美国首例患者入组（FPI），目前 已完成全部入组并确认了 MTD 和 RP2D； JAB-3312-1002：单药治疗≥2L 实体瘤或 BRAF 3 类突变或 NF1 LOF 实体瘤的中国多中心、 开放临床。PI 为医科院肿瘤医院石远凯教授，预计入组 60 例，分为 1 期剂量爬坡(实体 瘤)和 2a 期剂量拓展（BRAF 3 类突变或 NF1 LOF 实体瘤）两个阶段；2020 年 7 月完成 1 期 FPI，目前 1 期部分已完成全部入组并确认了 MTD 和 RP2D；2021 年 12 月完成 2a 期 FPI；

JAB-3312-1003：联合帕博利珠单抗、比美替尼（MEKi）、AMG510（KRAS G12Ci）或奥希替 尼（EGFRi）治疗实体瘤的 1/2 期全球多中心、开放临床。预计入组 200 例，分为 1 期剂 量爬坡和 2 期剂量拓展两个阶段，目前的进展包括：1）和 AMG510 联用：2022 年 7 月完 成全球 1 期剂量爬坡，NSCLC 的 2a 期剂量扩展进行中；2）和奥希替尼联用：全球 1 期剂 量爬坡进行中，目前已观察到 1 例 EGFRi 耐药 NSCLC 患者 PR；3）和帕博利珠单抗联用： 美国 1 期剂量爬坡完成，2a 期剂量爬坡正在中国进行中；4）和比美替尼联用：已完成 1 期剂量爬坡入组； JAB-21822-1006：JAB-3312 联用 JAB-21822 治疗≥2L KRAS G12C 实体瘤 1/2 期中国多中 心、开放临床。PI 为医科院肿瘤医院王洁主任，预计入组 124 例，分为 1 期剂量爬坡和 2 期剂量拓展两个阶段；2022 年 4 月完成 1 期 FPI，预计 2023Q1 开始 2a 期入组；

美国 1 期剂量爬坡试验展示了 JAB-3312 良好的安全性和早期疗效。目前 JAB-3312 的美 国 1 期剂量爬坡临床已经完成，RP2D 和 MTD 已确定但完整数据尚未公布。根据加科思招股书 披露的早期数据，截至 2020 年 7 月已入组 15 例受试者，其中 7 位患者接受过至少 3 线系统 治疗，12 位患者接受过至少 2 线系统治疗。给药剂量为 1mg QD 至 8mg QD，有 8 位患者出现 TRAE（ALT/AST 升高、血小板减少、贫血），4 位受试者出现 3 级 TRAE，无患者因 TRAE 中止治 疗。疗效可评估的 12 位受试者中有 6 位 SD，DCR 为 50%。

加科思 SHP2 抑制剂海外权益授予艾伯维，已获得 6500 万美元首付款和里程碑费用。2020 年 6 月，艾伯维和加科思宣布达成全球战略合作，共同开发和商业化加科思的 2 款 SHP2 抑制 剂。艾伯维将获得 SHP2 项目的独家许可权，加科思将继续开展 JAB-3068 和 JAB-3312 的早期全球临床研究，直到艾伯维开始开展全球的开发和商业化，相关研发费用由艾伯维承担。授权 的首付款为 4500 万美元，研发里程碑 3.1 亿美元、销售里程碑为 5 亿美元（首次商业化 1.5 亿美元+销售里程碑 3.5 亿美元）。2021 年 6 月，JAB-3312 完成首例全球联用临床的患者入组， 获 2000 万美元的研发里程碑收入。

3.部分深具潜力的临床前管线

KRASmulti抑制剂：可有效抑制KRAS的三类主要突变

中国每年新发肿瘤患者中 67.3 万人具有 KRAS 变异，潜在市场巨大。香港中文大学莫树 锦团队 2020 年发表的一项研究显示，11951 名中国肿瘤患者中，有 1978 名患者存在 KRAS 基 因的变异（包括突变和扩展），占比高达 16.6%，其中 G12X、G13D、Q61H 三类突变合计超过 80%。 KRAS 突变的患者是单独 KRAS G12C 突变患者的 8 倍。按此比例估计，中国每年新发肿瘤 406.4 万人中有 67.3 万患者存在各种 KRAS 变异，其中 G12X、G13D、Q61H 三类突变合计 53.8 万人。 靶向这 3 类 KRAS 突变的抑制剂市场空间巨大。

KRASmulti抑制剂竞争格局良好，全球仅 1 款泛 RAS 抑制剂进入临床阶段。据勃林格殷格翰 2022 年 4 月在 Cancer Discovery 发表的综述，排除 SOS1 抑制剂、SHP2 抑制剂等间接性泛 KRAS 抑制剂，全球在研的直接作用于 KRAS 多种突变类型的 KRASmulti抑制剂仅有 5 款，其中仅 有 RasCal 公司的 RSC-1255（泛 RAS 抑制剂，可抑制 KRAS、NRAS 和 HRAS）处于临床阶段。

加科思 KRASmulti抑制剂 JAB-23400 临床前数据良好，预计将于 2023 年提交 IND 申请。JAB23400 是一种口服 KRASmulti抑制剂，其可有效抑制多类 KRAS 突变，包括 KRAS G12X (G12D、 G12V、G12R、G12S、G12A）、G13D 及 Q61H，且对 HRAS 和 NRAS 无活性。JAB-23400 在两种结直 肠癌细胞，LS513（KRAS G12D）和 SW403（KRAS G12V）移植模型中，口服给药均可使肿瘤消 退，显示出良好的抑癌活性。预计公司将在 2023 年提交 JAB-23400 的 IND 申请。

免疫刺激ADC：偶联全新的STING激动剂弹头

STING 激动剂成药性欠佳，ADC 策略有望拓宽其治疗窗。肿瘤微环境（TME）中的固有免疫 的信号传导是肿瘤特异性 T 细胞的激活和肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）浸润的关键步骤，而 I 型 IFN 对肿瘤激活的 T 细胞活化起着关键作用。干扰素基因刺激蛋白（STING）可诱导 I 型 IFN 产生，因此 STING 激动剂是肿瘤免疫疗法开发的热点之一。第一代 STING 激动剂由 STING 配 体的配体 cGAMP。目前主 流的二代 STING 激动剂均为非环二核苷酸形式（non-CDN），进度较快的公司是 GSK、BMS、默 沙东。JAB-27670 是加科思开发的二代 STING 激动剂，具有优秀的体外活性和 CDX 抑瘤活性。 但由于 STING 蛋白在体内广泛存在，系统给药的安全窗较窄。因此加科思、Mersana 等公司将 STING 激动剂开发为 ADC 的形式，利用抗体增加其对肿瘤组织的选择性，从而拓宽安全窗。

临床前数据显示加科思 HER2 和 CD73 靶点 iADC 抑癌活性强于对应裸抗。加科思将 STING 激动剂 JAB-27670 分别和 HER2 单抗和 CD73 单抗偶联，开发出 2 款免疫刺激 ADC（iADC）JABBX400 和 JAB-X1800。1）HER2-STING iADC（JAB-BX400）：SK-OV-3 卵巢癌 CDX 模型数据显示， 1 mg/kg 的 JAB-BX400 可完全抑制肿瘤生长，同剂量的曲妥珠单抗则几乎没有抑制效果；2） CD73-STING iADC（JAB-X1800）：由已进入临床的 CD73 单抗 JAB-BX102 和 JAB-27670 偶联，目 前处于先导化合物优化阶段，MDA-MB-231 乳腺癌细胞系抑制数据显示 JAB-X1800 的抑癌活性 强于 JAB-BX102 和 JAB-27670。

弹头的选择对 iADC 抑癌活性影响重大，STING-iADC 疗效值得关注。先前偶联 TLR 激动剂 的 iADC（Silverback Tx 的 SBT6050、Bolt Tx 的 BDC-1001）的单药剂量爬坡疗效和安全性数 据均不甚理想，引起一些对 iADC 领域的质疑。然而 Mersana 公司的临床前模型显示，对 HER2 高表达或中低表达的细胞系，其偶联 STING 激动剂的 iADC 管线 XMT-2056 的抑癌活性都显著 强于偶联 TLR 7/8 激动剂的 iADC，表明弹头的选择对于 iADC 活性影响重大。基于偶联 STING 激动剂的 iADC 目前尚无临床数据发布，其疗效值得关注。

激活剂：有效恢复Y220C蛋白的抑癌功能

p53 是重要的肿瘤抑制蛋白，约 1% Y220C 突变。p53 是重要的肿瘤抑制蛋 白，作用机制较为复杂，主要是作为转录因子，在压力条件下和核内 DNA 结合，激活或者抑制 多种下游靶基因的转录来行使抑癌功能。p53 蛋白的 DNA 结合结构域一旦发生突变，即无法结 合 DNA 发挥抑癌功能，代表性突变为 Y220C，该突变在实体瘤中的发生率约为 1%。p53 突变将 赋予癌细胞更多的生长优势和耐药性。 加科思 JAB-30300 Y220C 的功能，抑制肿瘤生长。DNA 结合结构域突变（如 Y220C 失去和 DNA 结合的能力。加科思 JAB-30300 Y220C Y220C 的蛋白构象调整成 一致， Y220C 的抑癌功能。JAB-30300 在人胰腺癌 CDX 模型中展现出良好的抑瘤活性，预计 2024 年提交 IND。

同类药物 PC14586 早期临床显示出优秀的单药疗效，验证了靶点的成药性。目前全球仅 Y220C 激活剂（PMV 公司的 PC14586）处于临床阶段，ASCO 2022 上发布的 1 期剂 量爬坡数据显示高剂量组（1150 mg QD–1500 mg BID）PC14586 治疗实体瘤 ORR 为 32%（N=25）， 有效验证了该靶点的成药性。