介入三尖瓣市场机遇、空间及挑战有哪些？

三尖瓣毗邻三个重要结构，对指导介入手术意义重大。

1.亟待唤醒：TR“综合征”晚期患者面临极高死亡率，不该“被遗 忘”

三尖瓣过去一直被医学界称为“被遗忘的瓣膜”。三尖瓣 (TV) 疾病，在成人中主要表 现为三尖瓣反流 (TR)，是最常见的右心瓣膜病变。轻度 TR 非常普遍，并且在解剖学上被视为正常。几十年来，即使是中度或更大的 TR 也被认为是一种良性病症，因 此治疗不足且被长期忽视。但 TR“综合征”晚期患者通常身体状况极差且面临更高的死 亡率，加上该疾病患者数量众多，因此近年也越来越受到临床各方参与者的重视[4]。

国内外流行病学经验表明，TR 患病率随年龄增加而升高，高龄人群的重度 TR 检出率 高达 4%。美国社区流行病学资料显示，中重度 TR 的患病率为 0.55%，并随着年龄的 增加而升高[6]，75 岁以上 TR 患病率达 3.96%[7][8]。根据复旦大学附属中山医院单 中心，一项 13.4 万例就诊患者的超声心动图数据显示，发病率和年龄正相关：轻 （+）、中（++）、重度 TR（3+/4+）检出率分别为 2.96%、2.22%及 1.39%。其中 80 岁以上患者的中/重度 TR 检出率高达 6.67%和 3.81%[9]。

TR 患者人数众多，仅次于二尖瓣反流患者。根据沙利文披露的数据，全球三尖瓣反流 患者人数仅次于二尖瓣反流患者，预计未来将影响 5000 万以上的世界人口；患病率方 面（以全人口统计），三尖瓣反流的患病率在 0.62%以上，仅次于二尖瓣反流、超过了 主动脉狭窄患者。国内方面，三尖瓣患者人数，仅次于二尖瓣患者，未来将影响约 990 万患者。患病人数占比方面（心脏瓣膜疾病总患者数统计），三尖瓣与二尖瓣较为 接近，且占比较大。根据《中国心血管报告 2019》的数据，2019 年中国心脏瓣膜疾 病人数高达 3630 万人，其中主动脉瓣狭窄、二尖瓣反流和三尖瓣反流患者分别占心脏 瓣膜疾病的 11.8%、29.2%和 25.1%。如以全人口统计，国内三尖瓣反流患病率在 0.62%-0.7%，仅次于二尖瓣反流，远高于主动脉瓣狭窄。

TR 患者众多，但治疗率极低、死亡率极高。即使三尖瓣反流患者人数不断攀升，但患 者接受有效治疗的效果较差。主要体现在两方面，一方面，三尖瓣反流患者接受外科 治疗的比例极低，根据美国流行病学数据，三尖瓣反流外科手术治疗率仅 0.6-1%（均 值 0.8%），远远低于二尖瓣反流（1.5-2%，均值 1.75%）和主动脉瓣狭窄（18%）， 其中绝大部分（85%）是其他心脏手术过程中同时干预三尖瓣。美国心血管外科数据 库显示，单纯三尖瓣外科手术占每年心脏外科瓣膜手术的比例低于 3%。

另一方面，三尖瓣反流患者的保守治疗死亡率极高，外科手术最为高危。结合瓣膜病 相关流行病学，重度三尖瓣反流保守治疗死亡率整体高于重度二尖瓣反流患者。重度 三尖瓣反流患者 1-5 年期的死亡率分别约 35%、42%、50%、58%、66%，10 年期达 86%；重度二尖瓣反流患者 1-5 年期的死亡率分别约为 20%、29%、37%、46%、 50%[10][11]。

TR 患者的外科围手术期死亡率是所有瓣膜术中最高的，单纯外科三尖瓣置换围手术期 死亡率高达 10.9%，单纯外科三尖瓣修复术围手术期死亡率 8.1%，较单纯外科二尖瓣 修复术 (1.4%–2.6%)、二尖瓣置换手术 (3.8%) 和主动脉瓣瓣膜置换手术（2.2%）的 围手术期死亡率高出数倍[12]。因此，开发应对三尖瓣反流的更安全有效的治疗手段的急迫性超强。

除了 TR 患者数量众多、治疗率低的临床痛点，TR 患者的临床状态极差。我国一项基 于 13.4 万例医院就诊人群的超声数据研究显示，功能性 TR 患者占 91.41%[9]。病因 多为左心瓣膜术后、肺动脉高压、房颤、起搏器植入等。

FTR 在临床产生的负面影响程度较大，具体体现在恶性循环发展、高死亡率、临床症 状众多、影响其他疾病术后恢复、反流严重程度高五个方面：

一是，TR 多为恶性循环发展。与继发性二尖瓣关闭不全非常相似，继发性三尖瓣反流 引起更多的三尖瓣反流[13]。当右心房或右心室扩张引起三尖瓣环扩张导致 FTR 产 生，FTR 使三尖瓣环进一步扩张，从而导致更严重的 FTR，形成一个恶性循环，即FTR 产生了更多的 FTR [5]。 二是，TR 患者面临极高死亡率。根据一项大型研究数据，随着功能性三尖瓣反流严重 程度的加深以及时间的推进，即使在医疗管理情形下，其死亡率也不断攀升。以重度 为例，重度三尖瓣反流患者 1-5 年期的死亡率分别约 35%、42%、50%、58%、 66%，10 年期死亡率更是达到了 86%[10]，远高于重度二尖瓣反流患者 1-5 年期死亡 率分别约为 20%、29%、37%、46%、50%。

三是，严重 TR 患者临床症状严重，生活质量极差。重度以上的 TR 会引起或加重右 心衰竭，增加的右心房压力会传送到中央静脉和肝静脉，导致体静脉压升高、腹腔脏 器淤血，并进一步诱发肝脾肿大、腹水、外周水肿以及胸闷乏力等临床表现；当 TR 进展到晚期，患者整体身体素质异常脆弱，全身脏器功能常出现不可逆损害。症状严 重的 TR 患者住院时间也会延长，未来的再住院率也更高。可以看出，TR 对患者生 活质量和预期寿命的负面影响极其恶劣[14]。

四是，TR 显著阻碍了其他瓣膜疾病的术后恢复。在接受外科主动脉瓣置换术治疗的严 重主动脉瓣狭窄患者中，术前存在轻度或中度 TR 与晚期显著 TR 的发展、右心脏衰竭 和肾功能恶化有关；在一个包括 34,576 名经导管主动脉瓣置换术治疗的严重主动脉瓣 狭窄患者的大型登记册中，术前 TR 的严重程度与 1 年死亡率（HR：1.29；95%CI： 1.11 至 1.50）和 HF 再住院率（HR：1.27；95%CI：1.04 至 1.54）的增加独立相 关；二尖瓣置换术后严重的 TR 与 5 年随访时 50%的死亡风险有关；在 708 名接受二 尖瓣手术置换的患者中，中度至重度 TR 与 HF 事件和全因死亡风险的增加独立相关 （HR：2.17；95%CI：1.30 至 3.63）；在 146 名使用 MitraClip 装置（Abbott Vascular, Abbott Park, Illinois）进行经皮二尖瓣修复治疗的患者中，严重 TR 的存在与 死亡和 HF 再住院的综合终点的高比率独立相关（调整后的 HR：2.67；95%CI：1.08 至 6.65）；在一项针对 HF 患者的研究中发现，HF 患者的死亡率随着 TR 严重程度的 恶化而逐步增加[15]。

五是，三尖瓣反流量相比二尖瓣更大。研究表明在疾病的自然病程后期，患者可能会 进一步发展为极端形式的三尖瓣反流，超出目前严重等级的定义。基于此，2017 年欧 洲学者提出建议扩增三尖瓣反流的严重分级，在“轻度、中度、严重”的分级上进一步加 入“极重度” 和“巨量/瀑布样”的等级；随后中国 2021 年版的《三尖瓣反流介入治 疗的超声心动图评价中国专家共识》也同样加入了“极重度” 和“巨量/瀑布样” 的 分级。相反，二尖瓣反流程度的划分仍遵循”轻度、中度、重度“的分级。由此可见，三 尖瓣反流的极端严重程度远超过二尖瓣反流[16][17]。

2.极强刚需：现存治疗手段疗效有限，介入重唤生机

目前 TR 的治疗选择有限。外科三尖瓣修复或置换术无明显获益，且药物治疗效果较 差。左心瓣膜手术联合三尖瓣修复可能会改善 TR 患者的预后， 提示及时治疗 TR 的 必要性。最近，研究表明经导管三尖瓣介入治疗与单独保守药物治疗相比具有更好的 生存率和更低的心力衰竭再入院发生率，初步证实了介入治疗的有效性[18]。

外科三尖瓣手术死亡率高，大量 TR 患者得不到有效治疗。目前 TR 的一线治疗仍是 基于利尿剂为核心的抗心衰治疗，外科手术是治疗严重三尖瓣疾病的最主要方法，然 而，由于三尖瓣疾病发展的隐匿性，面临外科手术时，患者往往因疾病处于较晚期， 常出现凝血障碍、肝衰竭、晚期肾病和终末期慢性心力衰竭等合并症，三尖瓣手术的 院内死亡率和术后并发症发生率往往较高[19][20][21]。根据美国心血管外科数据库显 示，单纯三尖瓣外科手术占每年心脏外科瓣膜手术的比例低于 3%。因为 TR 患者的围 手术期死亡率是所有瓣膜术中最高的，单纯外科三尖瓣置换围手术期死亡率高达 10.9%，而单纯外科三尖瓣修复术围手术期死亡率 8.1%，较单纯外科二尖瓣修复术 (1.4%–2.6%)、二尖瓣置换手术 (3.8%) 和主动脉瓣瓣膜置换手术（2.2%）的围手术 期死亡率高出数倍[12]。另一方面，有大型回顾性研究表明，孤立的重度 TR 患者接 受手术和单独药物治疗对比，长期生存率没有差异[22]。因此，最终多数患者因手术风 险高而只能采取药物姑息治疗。

TR 的药物治疗几乎无效，但由于有效的 TR 治疗手段极其匮乏，成为“无奈之举”。对 于三尖瓣反流 TR 的治疗，临床上中重度 TR 几乎仅采用保守药物治疗，且无针对性药 物，只能给予高剂量的利尿剂，但长期疗效不佳，患者会因肾功能恶化而产生越来越 多的利尿剂抵抗[14]。2004 年 JACC 报道严重 TR 内科治疗的一年死亡率高达 36.1%。Hu 等研究了 101 名慢性心衰合并中重度功能性三尖瓣返流的患者，患者经内 科治疗一年的全因死亡率为 42%[23]。

经导管三尖瓣介入治疗（TTVI）快速发展。由于庞大但干预不足的患者群体和经导管 三尖瓣介入术后安全有效的早期报告，治疗 TR 的器械得到了快速发展。例如，在 TriClip 相关的 TRILUMINATE 试验中，对 85 名患者进行了一年的随访评估，87%的 患者三尖瓣反流程度至少降低了一个等级；71%的患者达到中度或轻度 TR；56%的极 重度或巨量 TR 患者达到中度或轻度 TR；此外，超声心动图和临床评价指标（NYHA 分级、6MWD、KCCQ）均有明显改善，所取得的 30 天效果在一年后仍能保持；在 PASCAL 相关的 CLASP TR 试验中，29 名成功植入的器械患者中约 85%的患者三尖 瓣反流程度至少降低了一个等级。在 30 天内，有 52%的患者 TR 得到了改善、通过 PISA 测量出的 EROA 也得到明显改善、RV 舒张末期直径显著减小、心功能状态、运 动能力和生活质量指标的改善也很显著。Cardioband 相关的研究报告了首次人体前 瞻性试验的六个月结果，30 名患者中。约 72% 的患者保持低于重度的三尖瓣反流程度，88% 的患者处于 NYHA I-II 级；此外，6MWD 和 KCCQ 评分也有所改善 [13]。

3.空间巨大：介入三尖瓣市场将迎来快速增长

手术量方面，根据沙利文数据预测，2021-2030 年全球经导管三尖瓣介入手术量将从 340 例增长到 45 万例；而中国经导管二尖瓣介入手术量将从 2023 年开始放量，预计 将从 600 例跃升至 2023 年的 20 万例。

市场规模方面，2021-2030 年，全球三尖瓣介入器械市场规模将从 0.1 亿美元增长至 112.8 亿美元，CAGR 达 118.35%；国内方面，2023 年-2030 年，三尖瓣介入器械整 体市场将从 0.9 亿元增长至 203.1 亿元，CAGR 达 118.44%；可以看出，国内三尖瓣 介入器械市场增速与全球增速保持较为一致，均将处于高速增长状态。

4.超大挑战：三尖瓣解剖及患者特征增加介入难度

三尖瓣与二尖瓣在解剖结构、患者疾病状况两大方面具有显著性不同，因而导致三尖 瓣介入手术面临更大挑战。

一是，三尖瓣结构较二尖瓣更复杂且脆弱。 （1）三尖瓣小叶比二尖瓣更薄、更脆弱。因此，在植入器械时三尖瓣小叶被撕裂的风 险高于二尖瓣[24]。而且，三尖瓣小叶解剖结构具有高度的异质性，增加介入手术难 度。三尖瓣小叶的结构可以分为四大类情况：Ⅰ型是三叶瓣；Ⅱ型是二叶瓣；Ⅲ是四 叶瓣，其又可分为 3 个亚型（ⅢA 型、ⅢB 型、ⅢC 型）；Ⅳ型是五叶瓣。此外，不同 小叶解剖亚型的出现频率也不同（I 型：54%，II 型：5%，IIIA 型：3%，IIIB 型： 32%， IIIC 型：4%， IV 型：2%）。 部分研究表明，三尖瓣的三叶与四叶解剖结构 对 T-TEER 后残留 TR 的影响不同，其中四叶结构与术后残留 TR≥3+的比率增加有关 [25]。相反，二尖瓣小叶普遍以二叶瓣为主导，异质性低。此外，二尖瓣小叶的厚度及 耐久性均高于三尖瓣。

（2）三尖瓣开口面积大、瓣环易形变、更脆弱。三尖瓣具有所有瓣膜中最大的开口面 积，瓣环随容积状态动态变化，这可影响反流开口处的瓣叶闭合，并使适当的器械和 器械尺寸选择具有挑战性。其次，三尖瓣环相较二尖瓣更薄、更脆弱且无钙化存在， 导致经导管瓣膜的密封性难度高于二尖瓣[26]。 （3）三尖瓣腱索更纤细脆弱，易被器械损伤。无论是二尖瓣还是三尖瓣，瓣膜下腱索 的数量均较多，且通常在小叶连合处密度最大，因此，当器械穿过瓣膜后（尤其是前 叶、隔叶连合处），一方面容易被腱索卡住影响操作；另一方面器械容易给腱索带来损 伤风险。同理，二尖瓣器械的植入也存在被腱索卡住的风险，但该风险仅发生在连合 处结构有损伤的情况下，且二尖瓣腱索更厚、更耐久，其损伤风险低于三尖瓣腱索 [26]。 （4）右心室壁更加薄且脆弱。三尖瓣在结构上位于右心房与右心室之间，二尖瓣在结 构上位于左心房与左心室之间。由于右心室的游离壁较左心室游离壁薄和脆弱，因 此，在操作三尖瓣器械时更易发生右心室游离壁的穿孔[26]。此外，右心室静脉血液流 速低，容易导致血栓生成，继而导致栓塞，因此，右心系统手术死亡率远高于左心系 统。

二是，三尖瓣反流程度更大。正常三尖瓣环已经可达 9 cm2，当存在功能性 TR 情况 时，瓣环面积会大进一步增加。，在此情况下，三尖瓣反流口面积通常大于 1 cm2（是 二尖瓣反流口面积的两倍以上），且多为中心性反流并伴随较二尖瓣更大的对合间隙。因此，对目前的修复器械来说，完全消除反流十分困难。[27]。

三是，三尖瓣复杂的毗邻结构，面临潜在损伤风险。三尖瓣环与右冠状动脉（RCA）、 房室结及主动脉瓣相邻。以上结构均发挥重要的生理性作用，由于距离三尖瓣过近， 因此当三尖瓣装置植入时容易被损伤，从而给人体带来额外的安全风险，例如主动脉 穿孔风险[26][28]、器械与房室结接触可能诱发急性和完全性 AV 阻滞；此外，由于三 尖瓣环几乎整个前环和后环都与右冠状动脉接近，因此介入瓣环成形术时右冠状动脉 损伤和/或环裂的风险更高[27]。而对于二尖瓣来说，回旋支冠状动脉通常仅在其第一 束位于 AV 沟内（如图所示），因此风险主要存在于外侧连合和后外侧的旋支动脉 （小于三尖瓣环成形术对于右冠状动脉的风险程度）。[27]。

四是，三尖瓣解剖结构及所在位置增加成像难度，继而造成影像质量欠佳。（1）三尖 瓣所处远场位置，增加成像难度。与二尖瓣不同的是三尖瓣离食管位置更远，造成 3D-TEE 成像成功率低于 TTE，但 TTE 在介入监测和即刻疗效评估中无法替代 TEE 的作用，因此这是 TEE 避不开的问题；另一方面，三尖瓣结构处于远场位置（光学概 念，远离瑞利范围时通常被称为远场），因此 TEE 的侧向分辨率衰减快[16]。此外，由 于右心房(RA) 比左心房更薄、更易扩张，因此心房扩张会导致常用解剖标志丢失，使 导管导航和 TV 成像变得更具挑战性。整体上，由于三尖瓣的位置因素，使其影像操作难度高于二尖瓣，在某些情况下，需要结合使用 TEE、TTE 和心内超声(ICE) 以获 得足够的成像质量[29]。 （2）三尖瓣环本身无钙化，增加辨识难度。三尖瓣的瓣环辨认更加困难，需要先逐个 标记瓣叶附着点才得以在三维空间显示瓣环。由于三尖瓣的瓣环基本无钙化，因此很 难通过影像学直接辨别出确切的位置。多种三尖瓣介入治疗术前需通过右室 CTA 评估 瓣环，便于选择器械规格。三尖瓣瓣环和二尖瓣类似，不同于主动脉瓣有一个平面结 构，三尖瓣的瓣环定位需要采用心脏 MRP 多平面工具，在 65-75%心动周期时相，通 过三维描记来定义三尖瓣瓣环。首先确定瓣叶附着点，并逐个标记瓣叶附着点，才可 在三维空间上显示三尖瓣瓣环，通过观察可知，三尖瓣呈马鞍形结构，其马鞍形最高 点位置位于前瓣和隔瓣的交点位置。（3）继发性 TR 患者状况复杂。TR 多为继发疾病，患者多为左心瓣膜术后或存在起 搏导线阴影，增加介入手术难度或导致一些患者入组筛败无法接受 TEER 治疗。

五是，继发性 TR 患者晚期才开始干预，整体身体状况较 MR 更差，且现有治疗手段 更缺乏，增加围手术期管理和患者恢复难度。 （1）三尖瓣反流（TR）约 90%的患者为继发性 FTR，继发性 FTR 的机制会进一步 引起反流的加重，造成疾病的恶性循环发展。同样，继发性二尖瓣反流同样也存在疾 病恶性循环发展问题，当右心房或右心室扩张引起三尖瓣环扩张导致 FTR 产生，FTR 使三尖瓣环进一步扩张，从而导致更严重的 FTR，形成一个恶性循环，即 FTR 产生了 更多的 FTR[5]。 （2）三尖瓣反流问题常被拖延至晚期。三尖瓣反流患者早期临床表现隐匿，因此，患 者就诊时间较晚，当就诊时，TR 通常已经发展到了重度级别，此时患者的身体状态大 幅下降，给治疗带来较大挑战。根据相关数据，三尖瓣外科治疗死亡率极高（8.8- 9.7%），不仅如此，其手术复发率也较高，外科三尖瓣成形术后，5 年三尖瓣关闭不全 复发率高达 40%。与三尖瓣相反，二尖瓣反流患者早期症状相对明显，通常患者在安 静状态下就会有呼吸困难表现，活动后呼吸困难加重，日常活动严重受限。此外，夜 间睡觉时经常憋醒或者夜间不能平卧入睡，并且伴有咳嗽、咳白色泡沫痰，明显的早 期症状促使患者就诊较为及时，因此相较二尖瓣，三尖瓣反流患者早期诊断和就诊率 较低。 （3）TR 干预面临更复杂的围术期管理。由于 TR 患者通常伴随复杂的临床表现和极 差的身体状况，因此三尖瓣介入手术的围术期护理的重要性更加凸显，管理难度更 大：首先是右心室术后恢复较为缓慢，容量管理需贯穿始终；其次是三尖瓣处于右心 系统静脉血流速低，更易发生血栓；从次，由于瓣膜置换术后的压力损伤、电解质紊 乱等因素，患者可能出现心脏传导系统异常；再次，手术入路穿刺伤口、高龄、心功 能低下等都可能导致术后感染；最后，患者术后存在营养不良，消瘦脆弱、白细胞 低、血蛋白低等问题。