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创新药行业之小核酸专题报告：从罕见病到慢病，从肝内靶向到肝外靶向。本篇报告对小核酸领域的发展趋势进行重点讨论：首先从机理出发，我们认为 不断验证新靶点与肝外靶向是未来发展方向。随后通过梳理已经获批上市的小 核酸药物，总结行业前沿正在进行从罕见病向慢病、从肝靶向到肝外靶向的探 索，并且正在完成临床验证。最后介绍国内小核酸企业，技术各有特色。

进击的小核酸：未来方向在不断验证的新靶点与肝外靶向。小核酸药物的成 药性已经得到了持续验证，全球总销售额在 2022 年已经超过 35 亿美元，主 要成药分子有反义寡核苷酸（ASO）与小干扰 RNA（siRNA）。小核酸药物 的成药机理为通过调控 mRNA 进而调控蛋白表达水平成药，目前较为成熟的 靶向递送平台为肝脏递送。小核酸未来的发展方向有：1）在已经成功的器官 递送平台上（主要指肝脏）发掘可以通过调控蛋白表达治疗的疾病，发掘新 靶点；2）开发肝脏外靶向的递送系统，进一步扩充治疗领域。

适应症拓展：从罕见病拓展到慢病。罕见病尤其是单基因突变罕见病的致病 机理清晰明确，小核酸药物适配性高。已经有系列针对罕见病的小核酸药物 获批上市，不断验证技术平台的安全性与递送效率。在罕见病基础上，由于 siRNA 可以循环起效，因此在慢病治疗上具备延长给药时间间隔，增强依从 性的优势。半年 1 针降低“坏胆固醇”的 siRNA 药物 Leqvio 年销售额已经超 过 1 亿美元。单次给药有效降压半年的 siRNA 药物 Zilebesiran 读出的 I 期临 床数据良好，正在 II 期临床开发过程中。小核酸药物逐渐完成了从罕见病到 慢病的适应症拓展。

肝外靶向探索：CNS靶向与肺部靶向有所突破。Alnylam C16递送平台在CNS 系统的递送已经得到初步临床验证，基于 C16 递送平台的 ALN-APP 推进 至 I 期临床，适应症为阿尔茨海默病。初步临床结果验证 ALN-APP 的安全 性和有效性良好。Arrowhead TRiM 肺部靶向平台同样得到临床初步验证，多 个适应症的临床试验正在推进，其中在健康志愿者和哮喘患者中的进行的 I 期临床试验 ARORAGE-1001 初步结果显示出良好的安全性。肝外靶向的探 索已经出现积极的突破信号。