AD发病特征、诊断市场及药物研发分析

AD疾病负担沉重，AT(N)诊疗体系逐步完善。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种神经退行性疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退， 是最常见的痴呆症（dementia）类型，占比50%~70%。根据发病年龄，65岁以前发病为早发型（early-onset AD，EOAD）、65岁以 后发病为晚发型（late-onset AD，LOAD）；根据遗传性可分为散发型（sporadic AD，SAD）及家族型（familial AD，FAD），其中 FAD占比~5%。

根据2016年Global Burden of Diseases研究，全球AD及其他痴呆症患者数由1990年的2020万人增加至2016年的4384万人（+117%）， 经年龄调整后发病率（age-standardised prevalence）由701例/10万人增加至712例/10万人（+1.7%），患者数大幅增长主要是由于人 口老龄化所致，是造成全球老年人能力丧失和依赖他人的主要原因之一，死亡病例数达到238万人，是全球第7大死因；2016年中国AD 及其他痴呆症患者数达到1043万人（发病率+5.6%，增幅高于全球平均水平）、死亡病例数47.7万人，患者病例数/死亡数占全球~1/5， 疾病负担沉重。

AD是一个连续疾病谱，在出现典型症状前20多年，脑组织就可能已经发生了一系列的病理生理改变，最新的修订版NIA-AA指南强调将临床综合征（症状/体 征）从底层的生物学（病因学）概念独立开（区分illness 和 disease），即症状是疾病的结果，而非诊断疾病所必需，并进一步完善生物标志物分类体系。 AD核心生物标志物（Core Biomarkers）：包括反映Aβ积聚的生物标志物（A）（CSF/血浆 Aβ42/40；amyloid-PET）和tau病理生物标志物（T）（CSF/血 浆 p-Tau181；CSF/血浆 p-Tau217；tau-PET）； 在AD发病机制中很重要，但也涉及其他神经退行性疾病的非特异性生物标志物：包括神经元变性或损伤的生物标志物（N）（CSF/血浆 NfL；结构磁共振脑 区萎缩；FDG-PET）和炎症/免疫生物标志物（I）（CSF/血浆 GFAP）； 非AD病理生物标志物：包括血管性脑损伤生物标志物（V）（脑梗死、白质高信号、血管周围间隙扩大）和 α-突触核蛋白生物标志物（S）（CSF αSynSAA）。

PET（positron emission tomography，正电子发射断层显像）/CT通过正电子核素标记的显像剂特异性结合AD生物标志物（Aβ、tau）来实现活体分子显像。

Aβ-PET：AD早期诊断（diagnosis）金标准，常用显像剂有硫磺素-T类似物及其衍生物11C-PIB（B型匹兹堡复合物）、18F-florbetapir/Amyvid（Eli Lilly， 2012）、18F-flutemetamol/Vizamil（GE HealthCare，2013），二苯乙烯类似物18F-florbetaben/Neuraceq（Life Molecular Imaging，2014）；国内先通医 药于2017年获得Neuraceq在中国开发及商业化权益，2023年9月，氟[18F]贝他苯注射液（商品名：欧韦宁）获批，成为国内首个上市用于Aβ-PET诊断的显 像剂。

Tau-PET：Tau开始增加的时间相对较晚，伴随着脑萎缩和认知症状的出现（MCI），并随着疾病的进展而继续增加，是AD诊断后分级和预测疾病进展 （staging/prognosis）的标志物之一，tau处于神经细胞内并且具有多种结构亚型，显像剂开发难度较大，目前FDA仅批准18F-flortaucipir/Tauvid（Eli Lilly， 2020）一款产品上市；国内东诚药业18F-APN-1607处于Ph3临床，先通医药18F-MK-6240处于Ph1临床。

根据“2020年全国核医学现状普查结果简报”：截至2019年底，全国正电子显像设备共有427台，其中PET/MRI 23台、PET/CT 404台。根据国家卫健委 《“十四五”大型医用设备配置规划的通知》PET/CT规划总数为1667台，其中“十四五”期间新增规划数量860台；PET/MR规划总数为210台，其中“十 四五”期间新增规划数量141台，分子影像市场有望迎来蓬勃发展。联影医疗已打造了行业最丰富的数字化分子影像产品线，按照国内新增市场金额口径统计， PET/CT 和 PET/MR 连续多年实现中国市场占有率排名第一。

在AD药物开发的早期阶段，对于致病机理尚不明确，药物开发思路主要为改善症状（控制神经精神症状、改善认知）而非影响潜在病理过程。在AD患者中 普遍发现，中枢神经系统中乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh）效能过低或谷氨酸（Glu）的水平过高都会诱发和加重患者病情。 AChE：乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase）是催化乙酰胆碱水解生成胆碱和乙酸根离子的高效水解酶，乙酰胆碱酶抑制剂（AChEi）通过抑制乙酰胆碱水 解，增加中枢神经系统中乙酰胆碱含量/效能，从而改善认知功能； NMDA：中枢神经系统中过高的Glu水平会导致N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-Aspartic acid，NMDA）受体过度激活，通过钙离子内流等方式导致神经毒 性，NMDA受体拮抗剂（receptor antagonist）可阻断NMDA受体，从而缓解神经毒性。