AD临床体征、患病率、疾病负担、发病机制与治疗分析

国内患者人群超 6000 万，患者诊疗需求迫切。

1.特应性皮炎以瘙痒作为重要标志，患者人群众多，疾病负担较重

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD），也称特应性湿疹（atopic eczema），是一种慢性、 复发性、炎症性皮肤病，其特点为：反复发作、病程迁延，患者往往有剧烈瘙痒。AD 的临 床体征取决于年龄、疾病阶段、种族和环境。患者多有皮肤干燥，典型的皮损表现为湿疹 样改变，急性期可表现为弥漫的红斑、丘疱疹伴渗出结痂，慢性期常表现为红斑、斑块伴 苔藓样变。瘙痒是 AD 的重要标志，且瘙痒的程度大致与疾病的严重程度相对应。在不同 的年龄段，患者还常常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，故被认为是一种系统性 疾病，需要按慢性病进行长期的病程管理。

2.患病人数众多：全球约 6-7 亿 AD 患者；国内超 6500 万患者，患病率逐渐增加

特应性皮炎（AD）作为全球范围内最常见的炎症性疾病之一，其分布广泛，可累及各 个年龄段的人群，对不同地区、不同年龄层的健康均构成一定影响。不同经济发展水 平的国家患病率呈现出不同特点。在高收入国家，AD 的患病情况尤为突出，儿童患 病率高达 20%，成人患病率也达到 10%。但近 10 年高收入国家 AD 的患病率已进入 平台期，中低收入国家人群 AD 的患病率正呈现出显著上升的态势。我国的情况也不 例外。近 20 年来我国 AD 的患病率呈现出明显的上升趋势。随着临床对 AD 的认识水 平不断提高、AD 诊疗率提升，叠加环境和生活因素的相互作用，预计未来 AD 患病率 仍将逐渐增加。 全球特应性皮炎患者于 2019 年已达到 6.49 亿例，其中儿童及青少年超过 50%。根据 Frost&Sullivan 数据，预计 2030 年 AD 患者将进一步增至 7.55 亿例。 我国 AD 患者患病人数自 2015 年至 2019 年的年复合增长率为 2.8%，其中大多数为儿 童及青少年。2020 年我国 AD 患者约 6740 万人，根据 Frost&Sullivan 数据，预计 2030 年将进一步增至 8170 万人。

疾病负担较重，亟需疗效好、安全性强的药物用于治疗： 直接经济负担：美国相关研究数据显示，AD 患者每年的门诊费用为 221 美元，而住 院费用方面，成人每年需支付 3503 美元，儿童每年则需支付 2716 美元；从总体来 看，美国每年在 AD 治疗上的花费总额约为 52 亿美元。西班牙 AD 患者每年的直接医 疗支出为 2469 欧元，并且在 2000~2017 年这一期间，患者每年的直接医疗支出呈现 出显著增加的趋势。一项针对亚洲太平洋地区部分国家和地区 AD 患儿家庭每年支出 情况的研究指出，中度 AD 患儿家庭每年的支出中，新加坡约为 2722 美元，印度尼西 亚约为 583 美元；而重度 AD 患儿家庭每年的支出则在 600~4488 美元之间。间接经济负担：由于 AD 多在婴儿期起病，许多患者会反复发作到成人期，这种经历 较长时间的发病过程是导致疾病负担重的重要因素。AD 疾病负担包括疾病导致学习、 工作效率下降或被迫停止工作、日常生活受到严重影响以及瘙痒导致睡眠障碍等，社 交和心理压力也有所增加。轻症 AD 其工作效率下降 10%，但重症患者下降 40%以上。 AD 患者焦虑和抑郁等精神疾病的患病率高达 20%以上。剧烈瘙痒影响日常生活，患者 就诊意愿强烈，亟需疗效优异、安全性良好的药物。

3.发病机制不明，但普遍认为 2 型炎症反应是关键通路，涉及 IL-4R/IL-13 等多靶点

AD 的确切发病机制尚不清楚，但目前研究认为，免疫异常、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群 紊乱等因素是本病发病的重要环节。Th2 型炎症是 AD 的基本特征。Th2 反应简单概括， 即：以机体所暴露在不同环境或动植物过敏原为触发点，通过 DC 等抗原提呈细胞，使初 始 T 细胞分化为 Th2 细胞并分泌 2 型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13 等）；或通过促进上 皮细胞分泌预警素（IL-25、IL-33、TSLP 等），活化 ILC2 细胞（2 型天然淋巴细胞）产生 2 型细胞因子。这些细胞因子可激活相关免疫细胞分泌炎性介质及趋化因子，最终形成 2 型炎症反应。而后 Th2 细胞迁移至上皮及上皮下层，与 ILC2 一起分泌多种 2 型细胞因子， 促进 B 细胞的成熟和分化，使效应 B 细胞（浆细胞）分泌特异性 IgE 抗体。IgE 促进肥大 细胞、嗜碱性粒细胞活化和脱颗粒，分泌多种细胞因子导致局部组织的炎症反应。在整个 2 型炎症反应中有几个关键因子： IL-4/IL-13：参与 2 型炎症反应的全程，可诱导 B 细胞中免疫球蛋白类别转换为 IgE， 并通过 IL-4 受体亚单位-α(IL-4Rα)刺激传入神经元，促进瘙痒。 TSLP：促进 APC 的成熟，还能促进 EOS 的活性和趋化性，增强 IL⁃4、IL⁃5 和 IL⁃13 的 表达。 IL⁃25 诱导多种趋化因子的表达，如 EOS 趋化因子（ECF）、胸腺活化调节趋化因子 （TARC：即 CCL17）和巨噬细胞来源趋化因子（MDC）。 IL⁃33：通过受体激活活化 B 细胞的核因子κ⁃轻链增强子（NF⁃κB）和丝裂原活化蛋 白激酶（MAPK），刺激 Th2 细胞反应相关细胞因子的产生，如 IL⁃4、IL⁃5 和 IL⁃13。

4.AD 需长期管理，目前新兴疗法上市产品不多，大多为 JAK、IL-4/IL-13 靶点为主

AD 的慢性和复发性特征决定了需要对患者进行长期管理，治疗及管理策略主要为基于严 重程度进行的阶梯治疗及达标治疗。基于“达标治疗”理念，可将特应性皮炎的病程治疗 分为诱导缓解期和维持缓解期。在诱导缓解期选择快速控制炎症和瘙痒的治疗方案；3 个 月左右后若患者病情稳定，皮损得到充分控制，则可过渡到以外用药物为主的维持缓解治 疗阶段。

传统疗法安全性不佳，生物制剂和小分子靶向药等新兴产品逐渐涌现。传统疗法以糖皮质 激素（TCS）、钙调神经磷酸酶抑制剂（TCI）和免疫抑制剂为主。但糖皮质激素长期使用 可能造成皮肤萎缩变薄、屏障功能破坏、皮肤感染加重等问题。TCI 则可能导致用药部位 灼烧感，并可能导致局部瘙痒红斑等。免疫抑制剂常见不良反应为高血压和肾毒性。整体 来看传统疗法安全性欠佳，针对数千万 AD 患者而言亟需安全性强、效果更优的治疗方案。 近几年来，随着生物技术的不断成熟，生物制剂和小分子靶向药物等新兴技术路径产品逐 渐涌现。 近 10 年来成果凸显，多款 AD 生物制剂、小分子药物获批上市，此外，新兴靶点也在持续 探索中。

目前，全球范围内约十余款不同作用机制的生物制剂和小分子靶向药物获批用于治疗 AD， 包括 JAK、IL-4R、IL-13 等靶点。其中，JAK 抑制剂获批数量最多，且 JAK 抑制剂大多还 可用于治疗其他如类风湿关节炎、银屑病关节炎、IBD 等其他免疫性疾病；IL-4R 单抗全 球目前仅 2 款获批上市，赛诺菲的 Dupilumab 目前已获批 6 个适应症，多为 2 型炎症反应 疾病（2 型炎症反应疾病的共病概率相对较高），2024 年全球销售额超 140 亿美元，整体 市场潜力巨大。