AD特征、发病机制、诊断与研发进展如何？

AD 诊疗需求迫切，多元化靶点快速发展，催生商业蓝海。

疾病概述：阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease, AD），又称为“老年性痴呆”是一种进行性神经退行性疾病，发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统变性病，起病隐袭且病程呈进行性发展，临床上表现为记忆障碍、失语、失认、视空间能力下降、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。病程分三期：轻度认知障碍前期（preMCI）/前临床期（preclinical-AD）病程1-2 年→轻度认知障碍期（MCI）病程 2-10 年→痴呆期（AD）病程 8-12 年。痴呆期（AD）是痴呆症的主要类型，约占 60-70%。女性患病率为男性 1.8 倍，且死亡风险较男性高出2倍。疾病导致患者丧失生活能力，社会年支出达1.6 万亿元，且伴随肺炎、压疮等高致死并发症。

流行病学特征：根据 WHO 数据，2023 年全球AD 患者已超5500万，预计2050 年将增至 1.39 亿，每 3 秒新增 1 例患者。AD 是痴呆症的主要类型（占比约 60%-80%），其发病率随年龄增长显著上升。中国是全球AD患者最多的国家。据中国阿尔茨海默病协会（ADC）2023 年统计，我国AD患者约 983 万，预计 2030 年将突破 1900 万。随着年龄的增长，AD及相关痴呆患病率呈指数增长，轻度认知障碍（MCI）和主观认知下降（SCD，Subjective Cognitive Decline）患病率也呈明显的上升趋势。

市场空间：根据 RootsAnalysis 预计 2025 年AD 全球诊断和治疗市场规模为 124 亿美元，2035 年达到 294 亿美元，CAGR 达到9%。2025年我国AD 诊断市场预计 260 亿元（2020 年 217.5 亿元）。多重因素协同驱动阿尔茨海默病（AD）市场规模的持续扩张，人口老龄化构成核心引擎。2022年末，我国 65 岁以上人口达到 14.9%，正式进入人口老龄化阶段，截至2024年我国 65 岁以上人口提升至 15.6%，随着我国人口老龄化加剧，AD及其他认知障碍疾病的患病率和死亡率将不断上升。

诊断技术革命性突破释放潜在需求，治疗领域迎来疾病修饰疗法（DMTs）爆发，政策与支付体系优化提供制度保障，资本加速产业链整合，疾病负担的刚性需求多重因素促进 AD 诊疗市场不断扩容。1）核心生物标志物开发进展持续，p-Tau217 准确度最高可达 86.7%，阳性预测值（PPV）95.3%，提前 10-20 年预警风险，单分子免疫实现低丰度精准检测，高度匹配AD早筛需求。2）Aβ单抗仑卡奈单抗（Leqembi）和多奈单抗（Donanemab）为近 20 年首批获批新药；复方制剂与剂型优化同步推进，力品药业美金刚+多奈哌齐缓释胶囊通过 FDA 批准。3）中国卫健委“老年痴呆防治促进行动（2023-2025）”鼓励社区早筛；多奈哌齐等传统药物医保报销达50-70%，高值药物（如仑卡奈单抗）纳入先进药械报销清单缓解患者负担。4）2024年 Alzheon 获 1 亿美元 E 轮融资推进口服ALZ-801Ⅲ期临床；绿谷医药等组建“AD 精准防诊治联盟”，形成筛查-治疗-管理闭环。

阿尔茨海默病（AD）的发病机制极为复杂，是涉及多种病理生理变化的慢性复杂疾病，发病机制多元化。主要病理表现为老年斑（主要成分为Aβ）、神经原纤维缠结（主要成分是过度磷酸化的tau 蛋白）形成，同时伴有氧化应激、炎症反应、突触损伤，最终导致突触丢失、胆碱能神经元变性死亡、脑萎缩以及学习记忆障碍和认知损伤。最流行的假说是β淀粉样蛋白级联假说，即 Aβ聚集是 AD 病理学的核心，但炎症、氧化应激、自噬、胆碱能假说、Tau 假说等也在 AD 的发病过程中发挥重要作用。

阿尔茨海默病最流行的假说是β淀粉样蛋白级联假说：最早由1991年Hardy 和 Allsop 提出。沉积在海马和基底前脑的Aβ斑块会聚集更多的Aβ形成不溶性聚集物，诱发线粒体损伤，破坏系统稳态并导致突触功能障碍。β淀粉样蛋白在脑内沉积在阿尔茨海默病的发病过程中起着至关重要的枢纽作用。一般在正常生理条件下，Aβ生成与清除维持动态平衡；但在病理状态下，Aβ过度累积（生成增加或清除减少）会形成不溶性斑块，引发线粒体损伤、氧化应激及突触功能障碍。进一步加剧Aβ沉积，形成级联放大效应，最终导致神经原纤维缠结（NFTs）等典型AD 病理特征。

Tau 蛋白假说：Tau 蛋白异常磷酸化是阿尔茨海默病（AD）的核心病理机制之一。1988 年 Wischik 团队首次从 AD 患者脑组织中分离出Tau蛋白，揭示了其与 AD 的病因学关联。AD 特征性病理改变——神经原纤维缠结（NFTs）由异常聚集的 Tau 蛋白构成，其核心病理表现为Tau蛋白的过度磷酸化。生理状态下，Tau 蛋白通过结合微管蛋白发挥稳定微管结构的功能；而病理性磷酸化导致 Tau 蛋白从微管解离，引发微管稳定性丧失、轴突运输障碍及神经元退行性变，最终促成 AD 的发病进程。

基因突变假说：阿尔茨海默病根据发病原因可分为家族性（familial Alzheimer's disease，FAD）和散发性阿尔茨海默病（sporadic Alzheimer'sdisease，SAD），家族性阿尔茨海默病占10%以下，散发性占90%以上。目前研究发现，与家族性阿尔茨海默病相关的基因突变主要有淀粉样蛋白前体(APP)基因，早老素 1(PSEN1)基因和早老素2(PSEN2)基因。此外，位于 19 号染色体的载脂蛋白 E(APOE)基因与散发性阿尔茨海默病关系密切，APOEε4 携带者是散发性阿尔茨海默病的高危人群。根据全基因组关联分析，目前有 20 多种基因与散发性阿尔茨海默病存在关联。

胆碱能损伤假说：乙酰胆碱（ACh）作为核心认知神经递质，其功能缺损是阿尔茨海默病（AD）的关键病理机制。患者脑内胆碱能神经元显著缺失，导致中枢 ACh 递质水平下降，进而引发定向障碍、记忆衰退及行为异常等典型症状。胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）类药物（如多奈哌齐）通过抑制ACh降解提升突触间隙递质浓度，可明确改善患者认知功能，该疗效验证了胆碱能损伤学说的核心地位。