礼来公司自免与肿瘤领域成长空间如何？

在肿瘤领域，公司布局的 verzenio 已经成为乳腺癌患者的核心用药选择，销售额稳步提升。

1.自免领域：Taltz 稳扎稳打，Lebrikizumab 有望为患者带来新选择

自免领域稳扎稳打，产品涵盖多种适应症

在自免领域，礼来重点布局 Taltz 药物和 Lebrikizumab。整体看，两款产品涵盖的适应症涵盖银屑病、特应 性皮炎和溃疡性结肠炎等。2024 年，随着公司管线新产品 Lebrikizumab 有望获批上市，公司自免领域有望迎来 新成长。

Taltz：创新型自免产品，销售额稳定提升

银屑病是一种遗传与环境共同作用的系统性疾病，严重影响患者的生活质量。银屑病是个体与环境相互影 响诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病。临床表现为鳞屑性红斑或者斑块，局部或者广泛分 布。如果银屑病呈进行性发展或未得到控制，则可能导致全身性剥脱性红皮病。银屑病可合并系统疾病，对患 者的身体健康、精神状况均会产生极大的负面影响。据 WHO 银屑病数据，银屑病伤残调整生命年（DALY）约 为 1050660，是急性丙型肝炎的两倍，严重影响患者的生活质量。

银屑病影响全球约 2%-3%的人口，在不同人种有不同表现。根据目前的研究，超过 800 万美国人患有银 屑病。根据世界银屑病日联盟的数据，全世界有 1.25 亿人（占总人口的 2% 至 3%）患有银屑病。据估计，30% 的银屑病患者也会患上银屑病关节炎。非裔美国人的银屑病患病率为 1.5%，而白种人的银屑病患病率为 3.6%。 由于临床表现的差异，非裔美国人和其他有色人种的银屑病可能未被充分诊断，发病率有被低估的可能。 白细胞介素 23 和辅助性 T 细胞 17 相关的免疫通路是银屑病发病的核心机制。银屑病是一种由免疫介导 的疾病，最初被认为是由特征性细胞因子 INF 和 IL-12 引起的 Th1 反应所致，但最近对银屑病分子基础的 研究发现了头部适应性 Th17 细胞的关键作用。与健康人相比，银屑病患者血清中的 IL-17A 水平明显升高， 而在银屑病皮损中，IL-17A 阳性 T 细胞的数量也明显增加。 在注射了 IL-23 而非 IL-12 的实验模型中，IL23/Th17 轴比 IL-12/TH1 通路具有更重要的致病性。此外，IL23/Th17 轴与银屑病的遗传易感性有关，与特异 性 IL23p19 基因变异和其他基因如 IL-23 受体基因有关。

与 IL23 抑制剂 Guselkumab 相比，Ixekizumab 治疗可在更短时间内实现症状完全清除。Ixekizuab 与 Guselkumab 的头对头试验表明，对于中重度斑块状银屑病患者，Ixekizumab 在第 12 周前迅速改善体征和症状 的效果优于 Guselkumab。在第四周，34%接受 Ixekizumab 注射的患者报告疾病对生活不再有影响，而 Guselkumab 仅达到 21%；在第八周，23%接受 Ixekizumab 注射患者报告皮肤疼痛症状消除，而 Guselkumab 仅 15%。与 IL-23 抑制剂 guselkumab 相比，ixekizumab 能更快实现患者症状的完全清除。

Ixekizumab 对疾病活动度与功能障碍改善效果显著，能有效抑制结构性损害。与安慰剂（30.2%）相比， 接受 Ixekizumab Q2W（62.1%）或 Ixekizumab Q4W（57.9%）治疗的患者中获得 ACR20 反应的人数显著增多 （p≤0.001）。在第 12 周和第 24 周，两种剂量的 ixekizumab 与安慰剂相比，疾病活动度和功能障碍均有明显 改善，在第 24 周，结构性损害的进展明显减少（p≤0.01）。ixekizumab 对斑块状银屑病的清除率高于安慰剂（p ≤0.001）。

Taltz 已完成多项 III 期临床试验，覆盖全球数千名受试者，结果良好。Taltz 在全球范围内进行成人银屑 病、斑块状银屑病中度、重度患者临床试验，覆盖包括美国、日本、捷克、法国、德国等十余个国家，受试者 数千人，响应结果优良可靠。

2016 年上市以来，Taltz 营收稳步攀升。Taltz 在 2016 年 3 月获 FDA 批准上市，用于治疗斑块银屑病患 者。自上市以来，Taltz 创造营收额稳步上升，2023 年销售额共计 27.6 亿美元，全球销售额同比增长 11.2%， 在美国国内、国际市场均表现稳健。截至目前，Taltz 已获批包括斑块状银屑病、银屑病关节炎的多种适应 症，应用范围广阔，我们预期，Taltz 营收额将保持稳健增长。

Lebrikizumab：创新型 IL-13 抗体药物，即将在美上市

创新型 IL-13 抗体，有望为特应性皮炎患者带来全新用药选择。当人体内的 IL-4Rα——IL-13Rα 复合体形 成时，则会导致下游的信号通路激活，而在特应性皮炎等自身免疫性疾病中这一通路起到关键作用。Lebrikizumab 作为创新型 IL-13 抗体可与 IL13 有效结合并阻止 IL-4Rα——IL-13Rα 复合体的信号通路形成，从而对自身性免 疫性疾病产生疗效。目前产品已在美国递交上市申请，预计今年有望获批。 特应性皮炎效果出色，产品即将在美国获批。在 Advocate1 试验、Advocate2 试验和 ADhere 三项试验中， Lebrikizumab 展现出显著的特应性皮炎治疗效果。在 Advocate1 试验中，在给药 16 周后，Lebrikizumab 组的皮 损清除率明显好于安慰剂组（43.1% vs 12.7%，p＜0.001）；在 Advocate2 试验中，在给药 16 周后，Lebrikizumab 组的皮损清除率明显好于安慰剂组（33.2% vs 10.8%，p＜0.001）；在 ADhere 试验中，在给药 16 周后，Lebrikizumab加激素组的皮损清除率明显好于激素组（41.2% vs 22.1%，p=0.01）。

2.肿瘤领域：多款产品布局，创新三代 BTKi 未来可期

肿瘤领域深入布局小分子药物，三代 BTKi 临床持续推进

在肿瘤领域，公司布局的 verzenio 已经成为乳腺癌患者的核心用药选择，销售额稳步提升。同时，公司重 点布局的三代 BTKi Pirtobrutinib 多个临床试验持续推进，未来有望为公司带来数十亿美金回报，未来可期。

Verzenio：小分子抗肿瘤药物，降低乳腺癌患者复发风险

乳腺癌是全球女性最常见的癌症之一。大约 20%至 30%的患者被诊断为 HR+或 HER2-早期乳腺癌，患者未 来还可能会发展为无法治愈的转移性肿瘤。Verzenios（abemaciclib）已获得英国药品和保健品监管机构（MHRA） 的上市许可，批准 Verzenios 与内分泌治疗联合用于 HR+、HER2-、高危淋巴结阳性早期乳腺癌（EBC）患者的 辅助治疗。 显著降低高危早期乳腺癌患者复发风险，CDK4/6 抑制剂的重要里程碑。作为一款口服细胞周期蛋白依赖 性激酶 CDK4/6 抑制剂，Verzenio 可以通过与患者体内 CDK4/6 蛋白的 ATP 结合位点相结合发挥抑制作用，阻断视网膜细胞瘤基因（Rb）磷酸化和后续转录等一系列反应的发生，从而阻止肿瘤细胞的 DNA 合成和增殖，达 到治疗的效果。

2017 年 9 月该药品被 FDA 批准上市，2020 年 12 月 30 日在国内获批上市，商品名唯择（Verzenio），是继 哌柏西利之后国内第二款获批的 CDK4/6 抑制剂。2021 年，FDA 批准 Verzenio 与内分泌治疗（ET）联合用于 HR+/HER2-、淋巴结阳性、高复发风险且 Ki-67≥20%早期乳腺癌患者的辅助治疗，使 Verzenio 成为首个获 FDA 批准用于乳腺癌辅助治疗的 CDK4/6 抑制剂。作为公司小分子抗肿瘤药物的主要收入来源，公司在 Verzenio 适 应症及联合治疗方面积极部署，目前有多项正在进行的临床研究。

Jaypirca：第三代 BTKi，有望为耐药患者提供全新用药选择

BCR（B 细胞受体）通路中的关键蛋白，在多种 B 细胞白血病以及淋巴瘤中表达。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK） 自 1993 年被发现后，就被人们在多种细胞模型中研究功能。BTK 从结构上可以分为 PH（pleckstrin homology）、 TH（Tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma homology）、SH3（SRC homology 3）、SH2（SRC homology 2）和催化结构域（Catalytic domain）。整体看，PH 结构域主要负责向细胞募集蛋白质；TH 结构域负责蛋白的 活化以及稳定性。而 BTK 的活化是从 SRC 家族或 SYK 激酶促进位于催化结构域的 Y551 磷酸化开始，这一过 程会将位于 SH3 区域的 Y223 进一步磷酸化并产生下游信号。现有研究表明，BTK 活化在 CLL/SLL（慢性淋巴 细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤）、MCL（套细胞淋巴瘤）、DLBCL（弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）等肿瘤的生存和 增殖中起到关键作用，并且在多种 B 细胞肿瘤中高度表达。因此针对 BTK 设计相应的抑制剂成为 B 细胞肿瘤 治疗的关键部分。 第三代非共价抑制剂，Pirtobrutinib 有望为肿瘤患者提供新用药需求。前两代 BTK 抑制剂产品主要依赖于 与催化结构域上的 C481 结合来抑制 BTK 的活性，随着用药时间的延长患者会出现类似 C481S 突变等耐药情 况。作为第三代非共价抑制剂，Pirtobrutinib 并不与 C481 直接结合，而是与三磷酸腺苷中的氢键结合来抑制 BTK 的活性，从而可对 C481 类的突变产生良好疗效。

套细胞淋巴瘤起源于成熟 B 细胞，美国发病率约为 4-8 例/10 万人。套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma， MCL）起源于成熟 B 细胞，是一种具有特定免疫表型和重现性遗传学异常的小至中等大小、单形性成熟 B 细胞 肿瘤。该疾病占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 3%-7%，在美国发病率约为 4-8 例/10 万人。 套细胞淋巴瘤二线治疗以二代 BTKi 抑制剂为主，患者耐药后缺乏有限手段治疗。根据 NCCN 指南，套细 胞淋巴瘤的二线治疗以泽布替尼和阿卡替尼为推荐药物，而目前临床中对 BTKi 耐药的患者缺乏有效治疗手段。 Pirtobrutinib 在 BTKi 耐药后的患者中依旧具备良好疗效，目前已获批三线 MCL 适应症。在编号为 NCT03740529 的 I/II 期临床试验中，患者均接受过二线及以上治疗（含有一款 BTKi）并对现有疗法耐药。90 名 MCL 患者在接受平均三线治疗后改用 Pirtobrutinib 得到有效治疗，全体患者 ORR 为 57%，mDOR 为 17.6 个月， mPFS 为 7.4 个月，mOS 为 23.5 个月且仅有 3%的患者因为 TRAE 停止用药。基于良好的 I/II 期结果，FDA 于 2023 年 1 月加速批准 Pirtobrutinib 在三线 MCL 上的适应症。

后线 CLL/SLL 适应症已实现突破，后续商业化可期。CLL/SLL 是白血病中的常见类型，也是 BTKi 药物 销售额占据最高的肿瘤类型。CLL 在美国是最为常见的白血病类型之一，预计在美国有超 20 万存量患者生存。 目前 CLL/SLL 的治疗中一二线推荐均含有 BTKi，但目前依旧缺乏 BTKi 耐药后的治疗方式。在编号为 NCT03740529 的 I/II 期研究中，患者均接受过二线及以上治疗（含有一款 BTKi）并对现有疗法耐药。108 名患 者在耐药后使用 Pirtobrutinib 依旧具有 72%的 ORR 以及 12.2 个月的 mDOR。因产品在 CLL/SLL 后线患者中展 现出色的早期疗效，FDA 于 2023 年 12 月加速批准 Pirtobrutinib 在三线 MCL 上的适应症。

前线 CLL/SLL 持续推进，临床数据值得期待。目前，Pirtobrutinib 正在开展多项 3 期临床试验，涵盖 CLL/SLL 各种线数治疗以及不同对照疗法，临床数据值得期待。

Tyvyt：创新 PD-1 抗体药物，销售额稳定增长

Sintilimab 阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制反应，从而抑制多种癌症恶化。Sintilimab 指一种人类免疫球蛋 白 G4（IgG4）单克隆抗体，可与 T 细胞表达的程序性死亡受体 PD-1 结合，阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 之间的相 互作用，阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应，从而抑制多种癌症恶化。 Tyvyt 获批五大高发癌种一线适应症，产品应用范围未来可期。目前，Tyvyt 已成为国内首个应用于 5 大高 发癌种 1 线治疗的 PD-1 抑制剂，这 5 项癌症包括：1 线非鳞状非小细胞肺癌、1 线鳞状非小细胞肺癌、1 线肝 癌、1 线食管鳞癌和 1 线胃腺癌。在 5 大一线适应症的基础上，信迪利单抗还可被应用于霍奇金淋巴瘤以及 EGFR 耐药后的非鳞状非小细胞肺癌，产品适应症范围广阔。

肺癌是全球第一大癌症，具有高患病率、高致死率两大特征。肺癌是一个重大的公共卫生问题，在全球造 成大量死亡。国际癌症研究机构（IARC）对癌症发病率和死亡率的 GLOBOCAN 2022 年观测显示，肺癌发病事 件数在所有癌症中占据 12.4%，死亡事件数占所有癌症 18.7%，此二比率均居于所有癌症中第一位。据 GLOBOCAN 预测，未来男性、女性肺癌患病率仍然趋于上升，癌症治疗面临巨大压力与挑战。

Tyvyt 在治疗非小细胞肺癌方面表现优异，安全性得以保障。ORIENT-12 实验中，Sintilimab-GP 组的 PFS 比安慰剂-GP 组有明显改善。86.6%的 Sintilimab-GP 组患者和 83.1%的安慰剂-GP 组中证患者得到响应。两组中 导致死亡的治疗突发不良事件发生率分别为 4.5%和 6.7%： 在 PFS 方面，Sintilimab 联合 GP 作为局部晚期或转 移性 sqNSCLC 患者的一线治疗，六个月疗程中位 PFS 达到 41.4%，而单用 GP 仅 24.7%，临床疗效显著优于单 用 GP，同时，安全性可以得到保障。

胃癌是一种全球性的重严重疾病，未来仍有患病率提高的风险。据 GLOBOCAN 估计，胃癌每年新增病例 超过 100 万例，是全球第五大确诊恶性肿瘤。由于胃癌在确诊时往往处于晚期，因此死亡率很高，是癌症相关 死亡的第三大常见原因，2018 年全球共有 78.4 万人死于胃癌。男性的胃癌发病率是女性的两倍。尽管多国胃癌患病率均有下降趋势，然而随着人口老龄化等多种社会问题，胃癌发病率未来仍有提高的风险。

Tyvyt 在胃癌治疗方面疗效优异，一线胃腺癌适应症已被 CSCO 指南指定为 1 级推荐。在晚期胃腺癌一线 治疗的 3 期临床研究 Orient-16 中，Tyvyt 联合 XELOX 化疗的疗效显著优于安慰剂联合 XELOX：在全人群中， 联合信迪利单抗可显著延长 OS（15.2 vs 12.3 个月，HR=0.681，P<0.0001）；在 CPS≥5 的人群中，联合 Tyvyt 的 OS 疗效更佳（19.2 vs 12.9 个月，HR=0.587，P<0.0001）。目前，Tyvyt 不仅凭借其优异疗效被纳入最新的 2022 年国家医保目录，同时也在 2022 年 CSCO 指南中被作为一线胃癌患者用药的 1 级推荐。 肝癌是全球第六大最常见癌症，为各国带来沉重负担。肝癌是全球第六大最常见癌症，也是全球癌症相关 死亡的第三大主要原因，发病率高、致死率高。肝癌按照病理类型可大致分为肝细胞癌、胆管细胞癌以及混合 型肝癌。肝癌呈现明显地理分布差异，仅中国占据全球近一半的比例。尽管根据 CJCR 数据，全球肝癌患病率 逐步得到有效控制，肝癌仍然为各国带来严重负担，防治仍然面临巨大挑战。 肝癌方面，Tyvyt 获得最高推荐级别，与贝伐珠单抗被推荐用于肝细胞癌患者一线治疗。在此前一项针对 一线肝细胞癌患者的 ORIENT32 3 期临床研究中，Tyvyt 与贝伐珠单抗在联用的情况下的治疗效果显著优于索拉 非尼组，与索拉非尼组相比，联合治疗组死亡风险下降 43%，疾病进展风险下降 44%。目前 Tyvyt 与贝伐珠单 抗已被《2022 年原发性肝癌诊疗指南》推荐用于治疗一线肝细胞癌患者，且推荐证据等级为最高的 1A 级。

此外，血液瘤方面，Tyvyt 霍奇金淋巴瘤适应症已纳入中国医保，小人群适应症持续稳定放量中。2018 年 12 月，国家药品监督管理局批准信迪利单抗用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴 瘤。目前该适应症已被纳入中国医保，产品正在持续稳定放量中。 Tyvyt 价格趋稳，销售预期持续放量。Tyvyt 销售额整体呈稳健上升态势；2021 年，销售额因医保谈判价格 下调遇到拐点，而后期价格将趋于平稳；销量随着适应症的拓展与患者群体的扩大、渗透率提高稳步上升。我 们预期，Tyvyt 价格趋稳，销售持续放量，前景广阔，未来可期。