四环素类抗菌药结构、作用机制、发展历程及优势分析

首款商业化产品，氟环结构赋予更强药物活性。

四环素类抗菌药是一种广谱抗生素，诞生于 20 世纪 40 年代，因其结构具有共同的母核 （氢化骈四苯）而得名，广泛应用于革兰氏阳、阴性细菌，细胞内支原体、衣原体和立 克次氏体引起的感染。四环素类抗菌药物包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素 类多西环素、美他环素和米诺环素。因其价廉、方便、疗效好、见效快等特点，受到了广大患者及医务人员的欢迎。

作用机制：通过抑制蛋白质合成，达到抑制细菌生长的作用。四环素类药物经被动扩散 和依赖能量的主动转运两种方式通过细菌细胞壁进入细胞内，能可逆地与细菌核糖体 30S 亚基 A 位结合，阻止氨酰基-tRNA 与 mRNA-核糖体复合物受体部位结合，抑制细菌 蛋白质的合成，达到抑制细菌生长的作用。 云顶新耀研制的依拉环素是首款获批的氟环素药物，通过与细菌核糖体 30S 亚基结合来 抑制细菌蛋白合成，对结合位点的亲和力是四环素的 5 倍，能对抗细菌外排及核糖体保 护所导致的四环素耐药性，对常见致病菌和多重耐药菌均具有良好的抗菌活性，能覆盖 除铜绿假单胞菌、摩氏摩根菌、变形杆菌属细菌、普罗威登斯菌外的多数常见致病菌， 包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、产超广谱 β-内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌属 细菌、多重耐药鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌。

发展历程：天然四环素易产生耐药性，新型四环素应运而生。1948 年第一个天然四环素 类抗生素金霉素被应用于临床，随后土霉素、四环素等被提取出来、广泛应用。由于其 化学结构不稳定，使用量的增长使得细菌耐药性不断增长，从而导致临床地位逐步降低。 此后科学家在天然四环素基础上进行修饰，获得了稳定性和药理活性更高的类似物，如 多西环素、米诺环素等。20 世纪 80 年代末，惠氏制药对米诺环素支架进行化学修饰，得到了替加环素。2018 年首个全合成四环素类药物依拉环素获得 FDA 批准上市。

依拉环素药理学优势突出。从分子结构来看，依拉环素类似于氟喹诺酮类药物的开发， 在 C7 位引入氟原子，在 C9 位引入吡咯烷乙酰氨基。与其他四环素类抗菌药物相比，依 拉环素具有抗菌活性好、自主穿透性好且暴露量高、应用范围广泛、安全性好、联合用 药相容性好等优势。

（一）体外抗菌活性强，MIC 分布普遍低于替加环素。国分离株体外药敏试验显示，依 拉环素对临床常见和重要的耐药菌均表现出良好的抗菌活性。全球药敏数据（2013-2017） 显示：依拉环素对肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、克雷伯菌属等（包括 MDR）具有良好 的抗菌活性，CLSI 或 EUCAST 敏感率大多在 90%以上。MIC 分布普遍低于替加环素的 MIC 分布，甚至对耐碳青霉烯肠杆菌科细菌亦表现出良好的抗菌活性。

（二）组织穿透性好、暴露量高。fAUC/MIC 是预测依拉环素疗效的最佳 PK/PD 参数。 使 用 当 前推 荐 剂 量的 依 拉环 素 （1.0mg/kg q12h 和 1.5mg/kg q24h ）治 疗 的 fAUC/MIC≥1.87 时，临床成功率为 100%。这表明即使在生物利用度比较低（fAUC/MIC 下限仅为 1.87）的情况下，依拉环素仍可达到较高的临床成功率和 PK/PD 达标率，其组 织穿透性好和组织浓度高可能是重要因素。

（三）潜在适应症广泛。尽管当前获批适应症主要针对复杂性腹腔内感染（cIAI），但真 实世界研究显示其对肺部、肌肉骨骼、糖尿病足等其他部位感染也有效。现在该药物已 在临床用于治疗更多细菌感染疾病。

（四）安全性好。依拉环素临床研究报道的不良反应主要为恶心、呕吐和腹泻的胃肠道 反应，而且程度较轻，发生率较低。依拉环素评估报告列出了 II、III 期临床研究中 AST、 ALT 和胆红素升高的发生率也较低。

（五）联合用药相容性好。目前能够用于 CRO 治疗的药物十分有限，主要有替加环素、 多黏菌素（如多黏菌素 E 和多粘菌素 B）、头孢他啶-阿维巴坦。面对 CRO 和 MRD-GNB 等日趋严峻的耐药问题，国内相关的专家共识均指出了单药治疗的不足以及肯定了联合 用药的优势，例如联合用药可能产生协同作用而提高疗效，降低药物剂量而减少毒副作 用，减少耐药而延长药物使用寿命。 依拉环素与常用静脉药物配伍相容性好，是联合用药的理想选择。由于组织穿透性高和 组织浓度高，即使在生物利用度较低的情况下（fAUC/MIC≥1.87），依拉环素仍可达到较 高的临床成功率和 PK/PD 达标率；此外，已有研究报道显示，依拉环素联合用药对 CRE、 CRKP、CRAB 具有协同作用而无拮抗作用，尤其是联合头孢他啶和美罗培南治疗 CRAB 的协同率分别高达 70%和 55%。

（六）多个权威指南推荐药品。依拉环素已被国内外多部权威指南或专家共识所推荐， 包括美国感染病学会（IDSA）的耐药革兰阴性菌感染治疗指南、欧洲临床微生物与感染 病学会（ESCMID）的 MDR 革兰阴性菌感染指南、中国 CRO 感染诊断、治疗与防控指南、 中国台湾 MDR 菌感染治疗指南均推荐依拉环素作为 MDR/CRO 感染的经验性治疗。

替加环素进入集采后大幅降价，新型抗生素成长空间充足。替加环素是全球最早上市的 新型四环素类抗菌药之一，2019 年销额峰值突破 10 亿元，2022 年纳入集采后售价大幅 下滑。头孢他啶-阿维巴坦钠（思福妥）、多黏菌素类等新型广谱抗生素快速成长，2023 年思福妥销额突破 5 亿元。依拉环素作为首个氟环素类抗生素，广谱性、强效性等优势 有望支撑高定价，助力市场规模稳定增长。