乙肝病毒患病及治疗情况如何？

我国慢性乙肝患者基数巨大，功能性治愈未来可期。

1.我国慢性乙肝病毒感染者近 9000 万，慢性乙肝发病率近年来逐年上升

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，简称“慢性乙肝”）是指由乙型肝炎病毒持续感染 引起的肝脏慢性炎症性疾病。根据世卫组织估计，2019 年全球共有 2.96 亿人患有慢性乙 型肝炎感染，当年乙型肝炎导致 82 万人死亡，其中大部分死于肝硬化和肝细胞癌（原发 性肝癌）。中国系全球乙肝病毒中高度流行区，根据中华流行病学杂志，目前我国一般人 群 HBsAg 流行率为 5%-6%，慢性 HBV 感染者约 8600 万例，其中慢性乙型肝炎（乙肝）患 者约 2000 万-3 000 万例，100 万例为乙肝肝硬化，30 万例为肝细胞癌。

根据中华流行病学杂志，对 2013-2020 年我国高、中、低流行区的全国法定传染病报告系 统（NNDRS）中报告的乙肝病例进行调查发现，我国急性乙肝估算发病率从 2013 年的 4.4/10 万下降到 2020 年 2.4/10 万，呈逐年下降趋势，慢性乙肝发病率从 2013 年的 41.0/10 万 上升到 2020 年 64.4/10 万，呈逐年上升趋势。按该研究发病率估算，2020 年我国新增慢 性乙肝患者约 90.87 万人。

HBV 感染后疾病进程和结局不一，部分患者会进展为肝硬化及肝癌。HBV 感染时的年龄是 影响慢性化的主要因素之一，新生儿及 1 岁以下婴幼儿的 HBV 感染慢性化风险为 90%，而 5 岁以后感染者绝大多数可自发清除 HBV，仅有 5%-10%发展为慢性感染。HBV 感染人体后 可导致不同的临床结局，包括急性自限性感染和慢性 HBV 感染，后者还可分为慢性或非活 动性 HBV 携带者、HBeAg 阳性或阴性 CHB、隐匿性肝炎、乙型肝炎肝硬化、肝癌等状态， 其中乙肝导致的肝癌约占所有肝癌病例的 50%。

根据慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版），未经抗病毒治疗 CHB 患者的肝硬化年发生率为 2%～10%，危险因素包括宿主（年龄较大、男性、发生 HBeAg 血清学转换时>40 岁、ALT 持续升高），病毒（HBV DNA >2 000 IU/mL），HBeAg 持续阳性，C 基因型，合并 HCV、HDV 或 HIV 感染，以及合并其他肝损伤因素（如嗜酒或肥胖等）。代偿期肝硬化进展为失代偿 期的年发生率为 3%～5%，失代偿期肝硬化 5 年生存率为 14%～35%。非肝硬化 HBV 感染 者的肝细胞癌年发生率为 0.5%～1.0%。肝硬化患者肝细胞癌年发生率为 3%～6%。肝硬化、 合并糖尿病、直系亲属中有肝癌者、血清 HBsAg 高水平、接触黄曲霉毒素等均与肝癌高 发相关。

免疫介导反应促进肝硬化、肝癌进程。根据我国慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版），慢 性 HBV 感染的自然史根据自然病程一般可划分为 4 个期，即免疫耐受期（慢性 HBV 携带 状态）、免疫清除期（HBeAg 阳性 CHB）、免疫控制期（非活动 HBsAg 携带状态）和再活动 期（HBeAg 阴性 CHB)。最初的免疫耐受期，宿主的免疫反应具有较弱的 HBV 特异性 CD8+ T 细胞反应。到免疫清除期阶段，适应性免疫反应的激活增加，导致 HBV DNA 水平降低、 肝脏炎症和可变/进行性肝纤维化。在免疫清除期阶段未能完全清除 HBV 会导致长期过度 活跃的免疫细胞介导的损伤，从而导致再活动期肝病的快速进展：自然杀伤细胞和 T 细胞 通过释放活性氧和促炎细胞因子促进免疫介导的肝损伤，导致坏死性炎症、肝细胞再生/ 愈合和肝脏微环境重塑，持续的坏死性炎症和失败的伤口愈合反应会导致长时间的氧化应 激暴露，这会促进纤维化、肝硬化和细胞转化（表观遗传改变、致癌突变、端粒缩短和基 因组不稳定）的快速发展。

在 2019 年 AASLD（美国肝病研究学会）指南、2018 年 EASL（欧洲肝脏研究协会）指南中， 慢性 HBV 感染的自然史被划分为 5 个阶段，前 4 个阶段分别为 HBeAg+慢性感染、HBeAg+ 慢性肝炎、HBeAg-慢性感染、HBeAg-慢性肝炎，与我国 2019 年版指南划分的 4 个阶段一 致，第 5 个阶段为功能性治愈阶段。

2.现有药物难以彻底清除 HBV ，功能性治愈已成国内外指南推荐理想治疗目标

乙肝病毒遗传物质半衰期长，难以彻底清除。HBV 感染肝细胞后，其松弛环状 DNA（relaxed circular DNA，rcDNA）进入细胞核内并转换为 cccDNA，并与组蛋白和乙型肝炎核心抗原 （HBcAg，也称核心蛋白）结合形成具有超螺旋结构的微染色体，成为病毒复制的模板。 cccDNA 可转录产生 3.5 kb 的前基因组 RNA（pregenomic RNA，pgRNA），后者既可作为 mRNA 分别翻译合成病毒核心蛋白和 P 蛋白，也可作为反转录的模板在 P 蛋白的作用下在核衣 壳内合成 rcDNA。带有 rcDNA 的核衣壳获得外包膜后释放入血生成子代病毒颗粒；部分 rcDNA 也可以重新脱掉衣壳入核，以补充并维持核内 cccDNA 池的相对稳定。cccDNA 半衰 期较长，难以从体内彻底清除，其持续存在是 HBV 慢性感染、患者难以治愈和停药后复发 的主要原因。现有一线核苷（酸）类似物（NAs）能显著抑制病毒复制，加之口服方便， 是目前治疗 CHB 患者的常用抗病毒药物之一。但由于该类药物缺乏直接靶向肝细胞核内 cccDNA 的作用，加之 cccDNA 非常稳定，停止或中断 NAs 治疗往往会导致 HBV 复制的重新 激活甚至疾病复发，故患者不得不长期甚至终生服药。

功能性治愈已成国内外之内推荐理想治疗目标。根据 2019 年由中华医学会感染病学分会 及中华医学会肝病学分会发布的《慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识》，慢性 乙肝治愈的类型主要包括完全治愈(又称为病毒学治愈)和临床治愈(又称为功能性治愈或 免疫学治愈)。完全治愈即血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBV DNA清除(包括肝内cccDNA和整合 HBV DNA)，血清抗-HBc 持续阳性，伴或不伴抗-HBs 出现。但由于 cccDNA 持续稳 定存在，且目前缺乏针对 cccDNA 的特异性靶向药物，所以完全治愈难以实现。临床治愈 即完成有限疗程治疗后，血清 HBsAg 和 HBV DNA 持续检测不到，HBeAg 阴转，伴或不伴 HBsAg 血清学转换，残留 cccDNA 可持续存在，肝脏炎症反应缓解和肝组织病理学改善， 终末期肝病发生率显著降低。临床治愈类似于急性 HBV 感染后自发性病毒清除的状态，标 志着慢性乙肝的持久免疫学控制，目前已成为美国肝病研究学会、欧洲肝脏研究协会指南 推荐的理想治疗目标。

3.抗病毒治疗为慢性乙肝治疗关键，联用方案更具优势

根据我国慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）慢性乙肝的治疗目标为：最大限度地长期抑 制 HBV 复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬 化失代偿、肝细胞癌和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间。对于部 分适合条件的患者，应追求临床治愈。

抗病毒治疗是病毒性肝炎治疗的关键，我国慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）中推荐使 用的抗病毒药物包括干扰素类药物和核苷（酸）类药物，其中干扰素类药物包括 Peg-IFNα和干扰素-α，核苷（酸）类药物主要包括恩替卡韦（ETV）、 拉米夫定（LAM）、 替比 夫定（LdT）、阿德福韦酯（ADV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦片（TAF） 等，其中初治患者应首选强效低耐药药物（恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替 诺福韦片）治疗。

现有药物单用实现功能性治愈效果有限，联用方案具备相对优势。有限疗程的干扰素或长 期核苷（酸）类药物治疗可获得持续生物化学和病毒学应答，肝脏组织学改善，可显著降 低但无法彻底消除肝细胞癌发生风险，但单独应用干扰素或核苷（酸）类药物均难以实现 HBsAg 清除，长期核苷（酸）类药物治疗的 HBsAg 阴转率仅 0～3%，聚乙二醇干扰素单药 治疗 HBsAg 阴转率为 3%～11%。 临床实践证明，以核苷（酸）类药物和聚乙二醇干扰素序贯或联合治疗的优化方案针对部 分优势人群显示出良好的疗效，并积累了诸多成功实现 HBsAg 阴转的案例和经验。根据 《慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识》,联用疗法具体可分为初始联用、加用 及换用三类方案。尽管联合治疗的基线条件、最佳疗程和持久应答率等尚需进一步研究， 但已有的研究结果显示对核苷（酸）类药物经治慢性乙肝患者中符合条件的优势人群联合 Peg-IFN-α可使部分患者获得临床治愈。治疗前 HBsAg 低水平（<1500 IU/ml）及治疗中 HBsAg 快速下降（12 周或 24 周时 HBsAg<200 IU/ml 或下降>1lgIU/ml）的患者，联合 治疗后 HBsAg 阴转的发生率较高。

3.慢性乙肝创新药研发方向众多，主要分为直接抗病毒和免疫调节两类

目前针对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗药物对应的 HBsAg 清除率较低，从而需要长期治疗以 维持病毒学反应。现有的创新药物研发旨在通过有限的疗程实现停药后 HBsAg 和 HBV DNA 的持久清除，目前的创新药物研发主要方向包括直接抗病毒药物和免疫调节两大类，其中 直接抗病毒药物作用于乙肝病毒的生命周期，包括进入抑制剂、核心合成/衣壳组装调节 剂、翻译抑制剂、靶向 cDNA 药物、HBsAg 分泌抑制剂等，免疫调节疗法主要包括免疫检 查点抑制剂等。